原发性颅内生殖细胞肿瘤的诊断和治疗

连 欣，张福泉

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院放射治疗科， 北京 100730

·综 述·

原发性颅内生殖细胞肿瘤的诊断和治疗

连 欣，张福泉

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院放射治疗科， 北京 100730

颅内肿瘤；生殖细胞瘤；放射治疗；综合治疗

颅内生殖细胞肿瘤(intracranial germ cell tumors)按病理类型大体可分为生殖细胞瘤(germinoma)、非生殖细胞性生殖细胞肿瘤(non-germinomatous germ cell tumors，NGGCT)及多种成分的混合性肿瘤，其中生殖细胞瘤约占2/3。以往多认为颅内生殖细胞肿瘤在东亚地区发病率高于西方国家，但最新数据显示，其在以日本为代表的东亚地区年发病率与以美国为代表的西方国家相似(0.189/10万和 0.148/10万)，儿童及青少年是高发人群，男女发病率比约为3∶1[1]。因其发病率低，国际上几乎没有大规模随机对照试验对其诊疗进行研究，而回顾性报道较多，本文参考近年来发表的颅内生殖细胞肿瘤有关文献，对其诊断及治疗进展进行综述。

颅内生殖细胞肿瘤的诊断及鉴别诊断

颅内原发生殖细胞肿瘤好发于松果体区、鞍上区及基底节区，儿童及青少年多见，14岁以前发病者占35%～40%，20岁以前发病者达90%[2]。临床表现因肿瘤发生部位而异。松果体区肿瘤易引发梗阻性脑积水，鞍上区肿瘤最常见的症状为中枢性尿崩症及垂体功能受损，而发生于基底节者大多以对侧肢体活动障碍就诊。增强磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检查是发现病灶最好的影像学检查方法。因肿瘤发生部位深、手术风险大，以往取得病理诊断较困难。随着显微外科技术的进步，虽然已有越来越多的本类疾病能够取得病理诊断，但考虑到手术常常并非根治性手段，且术后并发症多，仍有部分病例无法确诊。在无法取得病理诊断时，临床上大多利用生殖细胞瘤对射线敏感的特点进行诊断性放疗，如病灶明显缩小或消失，临床即诊断为生殖细胞瘤。对于诊断性放疗的标准，多数研究者采用常规分割照射瘤区15～20 Gy的剂量，以增强MRI上病灶最大径缩小80%以上为阳性标准[3- 4]。如未达到诊断性放疗病灶缩小的标准，临床需要考虑其他病变，其中包括NGGCT(如内胚窦瘤、卵黄囊瘤、畸胎瘤、绒毛膜癌等)或混合性肿瘤，也有非肿瘤性病变(如Langerhan’s细胞组织细胞增生症、淋巴细胞性垂体炎等)。脑脊液中一些肿瘤标志物升高对特定肿瘤有提示作用，如甲胎蛋白增高提示内胚窦瘤、卵黄囊瘤可能，人绒毛膜促性腺激素(beta-human chorionic gonadotrophin, β-HCG)轻度升高提示肿瘤含有合体滋养层巨细胞(syncytiotrophoblastic giant cells，STGCs)成分，而β-HCG明显升高则提示绒毛膜癌可能。

对于血或脑脊液中β-HCG水平增高是否提示预后差这一问题，临床上存在争议。Utsuki等[5]将32例颅内生殖细胞肿瘤患者分为3组，A组13例患者血和脑脊液中β-HCG均不增高，B组13例为血β-HCG增高组，C组6例为脑脊液β-HCG轻度增高组，3组均接受了50～60 Gy的常规分割放疗。结果A、C两组10年生存率均为100%，复发率分别为7.7%和16.7%；B组10年生存率为69.2%，复发率为30.8%。作者认为，血和脑脊液中β-HCG均不增高者为单纯成分的生殖细胞瘤，预后最好；脑脊液中β-HCG轻度升高组为生殖细胞瘤含有合体滋养层巨细胞成分，预后与单纯成分的生殖细胞瘤相似；而血中β-HCG升高则更提示为NGGCT，预后较差，可能需要更加强效的治疗。而国内王作伟等[6]的研究表明，在大多数患者接受足量放疗(50～60 Gy)、部分合并化疗后，血清β-HCG 升高者和正常β-HCG 患者的预后没有区别。

因此，颅内生殖细胞肿瘤类型多样，预后差异也很大。目前比较公认的预后分组将这类肿瘤分为三组：(1)预后良好：包括生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤；(2)预后中等：包括未成熟畸胎瘤、混合性生殖细胞瘤(含生殖细胞瘤和畸胎瘤成分)、播散及多部位的生殖细胞瘤、分泌β-HCG的生殖细胞瘤；(3)预后不良：包括内胚窦瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌及含有癌及肉瘤成分的生殖细胞瘤[7]。

颅内生殖细胞瘤的放射治疗

放射治疗是颅内生殖细胞肿瘤的重要治疗手段，其中生殖细胞瘤更是放疗可治愈的肿瘤，单纯放疗治疗生殖细胞瘤10年生存率在90%以上。放疗治疗生殖细胞瘤的关键在照射范围及照射剂量两方面。

在照射范围方面，由于生殖细胞瘤有沿脑脊液循环系统播散种植的风险，长久以来，进行全脑全脊髓的放射治疗一直是此病的标准治疗方案，治愈率达到90%～100%。但大范围的照射可带来不能忽视的并发症，特别对于儿童患者，常会使生长发育及神经认知功能受损。经过对颅内生殖细胞瘤放射治疗的多年总结分析，并结合其临床特点，近年来的诊疗原则在很多方面已有新的进展，并达成共识。单发孤立性病灶的颅内生殖细胞瘤(鞍上或松果体区)，其脊髓转移概率小于5%～6%[8]，但对病灶的局部照射复发率很高，因此建议进行全脑或全脑室照射，不必作全脑全脊髓照射[4,8- 9]。颅内多发播散病灶、脑脊液找到肿瘤细胞、脊髓MRI证实有转移病灶则必须进行全脑全脊髓放疗。对于鞍区、松果体双部位病灶(bifocal disease)，目前是否进行全脑全脊髓照射争议较大，有人认为两处病灶为同时发生，生物学行为类似局部病灶，如无播散证据不作全脑全脊髓照射，仅作全脑或全脑室照射；而另一些学者认为两处病灶为肿瘤播散，需要全脑全脊髓照射。两种观点都有一些临床数据支持。如台湾一项研究中，7例双部位病灶生殖细胞瘤单纯全脑室照射后随访49个月(20～66个月)，无脊髓失败病例[10]；Lafay-Cousin等[11]研究中6例相似患者也未出现脊髓失败。但Ogawa等[12]的数据似乎更有说服力，在165例未作脊髓照射的生殖细胞瘤患者中，双部位病灶无播散的病例为18例，其中3例出现脊髓复发，失败率为17%。因此作者认为双部位病灶有潜在播散倾向，应予脊髓照射，但对年轻患者也要慎重选择。

在照射剂量方面，肿瘤区50 Gy、全脑全脊髓30～36 Gy的剂量模式在二十世纪六十至八十年代被广泛应用，取得了较好的治疗效果。随着对疾病的认识和治疗技术的进步，近年来报道显示对生殖细胞瘤的照射剂量呈下降趋势。1992年Aydin等[13]通过研究1例生殖细胞瘤患者的尸检结果，证实16 Gy的低剂量照射后肿瘤细胞已完全消失，提示治愈生殖细胞瘤的照射剂量可能比人们之前预期的要低很多。Ogawa等[4]报道的一个多中心回顾性研究发现，126例生殖细胞瘤患者治疗后经长期随访，40～50 Gy照射组与50 Gy以上剂量组均无野内复发病例，建议最佳剂量为40～50 Gy，这个剂量组也被许多文献报道采用。Shibamoto等[3]研究认为对4 cm以下肿瘤，40～45 Gy照射剂量可达到治愈，除更大肿瘤外，照射50 Gy没有必要。2007年Shim等[9]在总结治疗失败病例时建议瘤区最佳照射剂量为42 Gy；2012年经过对28例患者治疗后5年的随访，建议瘤区照射剂量可降至39.3 Gy[14]。全脑全脊髓的照射剂量随着瘤区照射剂量的降低也逐渐下降，在Shibamoto等[3]的研究中，即使脑脊液中已存在肿瘤播散，采用20～24 Gy的照射剂量也足以使病情得到控制。目前大多数文献建议剂量范围为25～30 Gy。

笔者认为，在目前越来越多的生殖细胞瘤能得到病理诊断的情况下，以病理为指导的治疗应得到充分重视。如为单纯成分的生殖细胞瘤，可以进行较低剂量的照射，而对混有预后不良成分的生殖细胞瘤，在减量治疗时必须慎重。

颅内生殖细胞瘤的化放综合治疗

放射治疗对生殖细胞瘤疗效好，但儿童及青少年患者全脑全脊髓放疗后可能出现生长发育及神经认知功能损害，为减少放疗相关并发症，人们尝试加入化疗来降低放疗剂量及减小放疗范围。

生殖细胞瘤对化疗敏感，但单独应用化疗治疗生殖细胞瘤复发率高且复发时间早，Kanamori等[15]研究中9例单化疗患者中位随访时间长达104个月，5、10年无进展生存率(progress-free survival，PFS)均为33%，总生存率(overall survival，OS)分别为88%及70%，疗效远差于仅作放射治疗者。因此，更多研究倾向于进行“化疗合并减量、减范围放射治疗的综合治疗模式”。在综合治疗中，化疗方案一般均以铂类为基础，常用的方案有CE(卡铂+足叶乙甙)、PE(顺铂+足叶乙甙)、ICE(异环磷酰胺+卡铂+足叶乙甙)、BEP(博莱霉素+顺铂+足叶乙甙)等，间隔21 d，一般为4个周期。文献报道，化疗2周期后75%的病例病灶能缩小90%以上，4周期后则有95%的病例能达到这种疗效[16]。

化疗后如何进行减量、减范围的放疗是关键问题。日本Kanamori等[15]回顾性分析了1989—2007年间108例颅内生殖细胞瘤患者的治疗情况，其中包括单放疗、单化疗、化放结合治疗的病例。其中化放结合治疗组采用CE或ICE方案化疗3个周期，后续放疗方案为：(1)有脑脊液播散病例，全脑全脊髓照射24 Gy；(2)脑室系统内播散、脑脊液肿瘤细胞(-)，或为基底节病灶，全脑照射24 Gy；(3)局部病灶无脑室系统播散，前期治疗的病例给予局灶照射24 Gy，后期则照射全脑室24 Gy；(4)对于化疗后未达到完全缓解(complete remission，CR)的病例或各种原因未完成化疗的病例，局部病灶追加放疗剂量20～26 Gy。分析治疗结果，化放结合治疗中，放疗范围在脑室以上组5、10年PFS及OS均要明显好于仅予病灶局部照射组(5年PFS、OS：100%比67%、100%比89%；10年PFS、OS：100%比67%、100%比76%)，提示即使局限病灶的生殖细胞瘤加入化疗，后续放疗范围至少也要作全脑室照射。类似的结论在很多文献均有报道[17- 21]，Alapetite等[19]总结分析了1990—1999年间化放结合治疗的10例复发病例，化疗为4个周期CE，放疗为肿瘤局部照射40 Gy，其中8例在脑室周边复发，结论也认为单发病灶的生殖细胞瘤化疗后要进行全脑室的预防照射。而之前讨论过的双部位病灶化疗后能否不作全脑全脊髓照射呢？Weksberg等[20]总结了80例(其中文献回顾60例)双部位病灶生殖细胞瘤的治疗，结论指出对仅为双部位病灶而无脑脊液肿瘤细胞阳性及影像学呈播散表现的生殖细胞瘤，化疗后不必照射脊髓；而对有播散证据的双部位病灶生殖细胞瘤，即使化疗后，也应全脑全脊髓照射。一个较大的非随机对照研究SIOP CNS GCT 96[21]入组了235例病理确诊的生殖细胞瘤患者，先按病灶情况将患者分为无播散/双病灶组和已有播散组，再按治疗情况将两组患者分别分为单放疗组和化放综合治疗组。单放疗组无论有无病灶播散，均予24 Gy全脑全脊髓照射+16 Gy瘤区补量；化放疗组先进行4个周期化疗，之后对无播散/双病灶组仅予瘤区放疗40 Gy，而已播散组为24 Gy全脑全脊髓照射+16 Gy瘤区补量的全量放疗。这项研究单放疗组和化放综合治疗组的5年OS差异无统计学意义；而无播散/双病灶组中化放综合治疗的5年PFS要低于单放疗组(0.88±0.04比0.97±0.02，P=0.04)。分析结果，在无播散/双病灶组共65例患者进行化疗后予病灶局部40 Gy照射，有7例复发，其中6例为脑室内播散。因此作者建议，对无播散/双部位病灶化疗后可不进行全脑全脊髓照射，但仅予局部照射复发率高，应予全脑室照射。综上所述，目前比较一致的观点认为：单发鞍上或松果体病灶，化疗后还应予全脑室放疗；双部位病灶如无播散证据，化疗后予全脑室照射而不必全脑全脊髓照射；有播散的病例，化疗后也应予全脑全脊髓照射。

目前尚未见对化疗后的放疗剂量进行比较的研究。相对于照射剂量，化放综合治疗后的复发似乎与照射范围更为相关。很多研究都提到参考化疗后效果及根据病理预后分组决定放疗剂量，儿童肿瘤学组(Children’s Oncology Group, COG)研究中预后良好组化疗后CR病例，原发灶区予30.6 Gy照射，否则予50.4 Gy照射；预后不良组CR病例，原发灶予50 Gy照射，否则予54 Gy照射[22]。也有如前文所述Kanamori等[15]的方案，化疗后无肿瘤残存，予预防剂量24 Gy，有残存肿瘤予44～50 Gy照射。Shim等[14]报道中，化疗后CR病例予原发灶区30.6 Gy，如需全脑全脊髓照射予19.5 Gy，未达到CR病例予原发灶区40 Gy，全脑全脊髓区24 Gy，均取得较好的治疗效果。

非生殖细胞性生殖细胞肿瘤的治疗

NGGCT病理成分多样，对射线敏感程度低于生殖细胞瘤。考虑到NGGCT同样有沿脑脊液播散种植的风险，放疗照射范围原则上与生殖细胞瘤相同，但照射剂量均要高于生殖细胞瘤，文献报道的瘤区平均剂量在50～54 Gy，全脑全脊髓平均剂量30～36 Gy[23- 24]。在这样的照射剂量下，单纯放疗5年OS为30%～40%[23]。因发病人群多数为儿童及青少年，正常组织器官耐受性有限，增加放疗剂量已很困难。

为进一步提高治疗效果，对NGGCT更提倡手术、放疗、化疗的综合治疗。因此治疗前明确病理类型显得更为重要，例如对畸胎瘤的治疗以手术切除为主，而绒毛膜癌的治疗手段主要为化疗。化放综合治疗对大多数无法手术的NGGCT效果要比单纯放疗好。Kim等[24]报道采用手术、放疗、化疗的综合治疗方案治疗NGGCT，10年无复发生存率(recurrence-free survival，RFS)及OS分别为77.6%和74.6%。

总之，颅内生殖细胞肿瘤病理类型多样，预后差别很大。其中生殖细胞瘤的治疗在已取得较高生存率的现状下，目前研究方向多侧重于减少放疗照射剂量和范围方面。而NGGCT目前仍需要综合治疗以进一步提高治疗效果。如今医学技术的进步使大多数颅内生殖细胞肿瘤能够取得病理诊断，为临床选择最佳手段治疗患者提供了依据。期望通过对病理类型的细分及采用综合治疗等手段，使颅内生殖细胞肿瘤的诊治水平得到进一步提高。

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张福泉 电话：010-69155485，E-mail：zhangfuquan3@sina.com

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1674-9081(2014)02-0197-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.02.015

2013- 11- 01)