临床应用碘对比剂碘克沙醇致迟发药物不良反应及危险因素分析

明强，苏杨，刘伟静，侯磊，沈建颖，车文良，李宪凯，张毅，徐亚伟

临床应用碘对比剂碘克沙醇致迟发药物不良反应及危险因素分析

明强，苏杨*，刘伟静，侯磊，沈建颖，车文良，李宪凯，张毅，徐亚伟

目的：探讨对比剂碘克沙醇在常规临床应用中的迟发药物不良反应及危险因素。

对比剂；碘克沙醇；不良反应；危险因素

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:903.)

碘对比剂引起的迟发的药物不良反应（ADR）在19世纪80年中期首次被报道[1]，这种ADR发生在使用碘对比剂的1小时后至1周内[2]。1995年在美国和日本，非离子型二聚体对比剂安曲伦由于高发的迟发皮肤ADR而退市[3]，这引起了对碘对比剂迟发ADR的广泛关注。既往研究报道非离子型对比剂的迟发ADR发生率在0.5%～14%[4-6]。碘克沙醇是新型的非离子型二聚体对比剂，由于与血液等渗，获得了广泛的应用，但是目前仍然缺乏关于碘克沙醇的ADR的大规模数据，尤其是迟发ADR。20185例中国患者使用碘克沙醇的上市后监测研究是首个关于碘克沙醇在中国人群使用安全性的大规模，多中心的临床研究。本研究为其子研究，旨在进一步研究中国人群使用碘克沙醇致迟发ADR的情况，探讨碘克沙醇迟发ADR的独立危险因素。

1 对象与方法

研究对象：于2011-06至2012-10在全国95个中心连续入组在“真实世界”中应用碘克沙醇进行检查的20 185例患者。入组标准：需要进行冠状动脉电子计算机断层摄影术（CT）、冠状动脉CT血管造影、增强CT、介入放射、冠状动脉造影和（或）经皮冠状动脉介入治疗（PCI） 的患者；年龄≥18岁。排除标准：既往对碘克沙醇有严重不良反应患者；未经控制的甲状腺功能亢进患者；妊娠妇女。研究中使用碘克沙醇270（碘浓度270 mgI/ml）及碘克沙醇320（碘浓度320 mgI/ml）。

一般资料：记录需要检查/介入的类型、预防用药（如类固醇，H 1、H 2 组胺受体拮抗剂）、使用碘克沙醇的碘浓度、给药剂量、给药途径（经动脉或经静脉）、注射方式（手工注射或自动高压注射）、注射流速（如果是自动注射）、给药前碘克沙醇是否加热、给药途径（静脉/动脉）的状况和人口学信息。同时记录碘克沙醇ADR可能的危险因素：肾功能受损、既往肾脏手术史、痛风、高血压、心功能不全、冠心病、糖尿病、哮喘、既往对比剂反应史等。

资料搜集：各中心研究者在碘克沙醇给药后即刻观察记录1小时之内发生的不良事件（AE），并对患者随后7天内的AE进行观察记录。要求出院患者在给药后7天内如发生AE通过电话向研究者报告。如患者在给药后7天内未来访或来电，研究者对患者进行电话访问。联系不上的患者被记录为“失访”。

不良事件与药物不良反应：AE根据标准医学术语集（MedDRA9.13 版）的系统器官分类和首选术语进行收集。严重程度根据研究者的临床判断，轻度：有不适，但不影响正常的日常活动，无需治疗。中度：不适足以减少或影响正常的日常活动，可能需要治疗。重度：不能工作或严重影响正常的日常活动，包括功能损害，需要治疗。研究者对AE与碘克沙醇之间的因果关系进行评估并充分记录，判断为“有关”的所有 AE被定义为ADR。急性ADR定义为碘克沙醇给药后 1 小时之内发生的ADR[7]，迟发ADR定义为碘克沙醇给药后 1 小时至7天之内发生的ADR[2]。

研究终点：主要研究终点为使用碘克沙醇后7天内的ADR发生率和性质（包括急性ADR及迟发ADR）及有无危险因素的患者间的 ADR 发生率的差异。

统计学分析：采用 SAS 9.2 统计分析软件进行计算。分类数据根据该分类的发生频率和比例进行总结；连续数据根据均数、标准差、最小值和最大值进行描述。迟发ADR与危险因素的关系先运用卡方检验与t检验进行分析，结果用于迟发ADR潜在影响因素的筛选。P＜0.2的变量被带入Logistic回归方程，用全模型及逐步法进行筛选。所有统计检验采用双侧检验P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.120 185例患者的临床基线资料见表1

表1 20 185例患者的临床基线资料分析[例（%）]

2.2不良事件与药物不良反应的总体情况

20 185例患者中共观察到351例AE，44例经研究者判定与药物无关，307例判定为ADR，发生率为 1.52%，其中急性ADR为117例，发生率0.58%，迟发ADR为 195例，发生率为0.97%（其中有5例患者急性ADR及迟发ADR均有发生），有8例为严重不良事件，其中有 2例（0.01%）与碘克沙醇有关，属于严重不良反应，均为急性过敏性休克，经治疗后病情缓解。

2.3迟发药物不良反应的具体类型及程度

迟发ADR最常见于皮肤系统疾病，发生率为0.68%（138/20185），包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、皮肤黏膜红疹等，皮疹的发生率最高，达0.39%（78/20185）；其次为全身性疾病及给药部位各种反应，发生率为 0.10%（21/20185），包括发热、面部水肿等；再次为免疫系统疾病，发生率为0.09%（18/20185），包括过敏反应等。本研究未发现既往未报道的迟发不良反应。迟发ADR的严重程度以轻度为主，147 例（0.73%）发生轻度ADR，另外44例（0.22%）发生中度ADR，4 例（0.02%）发生重度ADR，分别为皮疹、注射局部肿胀、过敏及黑朦。迟发ADR中无严重不良反应。

2.4延迟不良反应的单因素分析和Logistic回归分析

单因素分析显示，无高血压（1.0% vs 0.8%，P=0.048）、 既 往 有 对 比 剂 反 应 史（12.5% vs 1.0%，P＜0.001）、静脉途径给药（1.6% vs 0.5%，P＜0.001）、注射流速（如自动高压注射）（1.2% vs 0.5%，P＜0.001）、使用前药物加热（1.2% vs 0.8%，P＜0.001）的患者迟发ADR发生率高，差异均有统计学意义。年龄越高，迟发ADR发生率越低（z=-4.57，P＜0.001），注射流速越大，迟发ADR发生率越高（z=2.80，P=0.005），差异均有统计学意义。

女性迟发ADR发生率高于男性（P=0.052），体重增加，迟发ADR发生率增高（P=0.053），碘克沙醇浓度320 mgI/ml患者的迟发ADR发生率高于碘克沙醇浓度270 mgI/ml患者（P=0.052），但差异均无统计学意义。

把临床上可能引起对比剂不良反应的危险因素（肾功能不全、高血压、肾脏手术史、心功能不全、冠心病、既往对比剂反应史）及单因素分析中P＜0.2的变量（男性、年龄、体重、对比剂用量、碘克沙醇浓度、给药途径、注射方式、使用前药物加热、注射流速）纳入Logistic回归方程进行全模型分析。表2

全模型Logistic回归分析中P值小于0.05的变量（男性、年龄、给药途径、使用前药物加热、注射流速、既往对比剂反应史）再使用逐步法进行Logistic回归分析，结果显示，男性、年龄、动脉途径给药、使用前药物加热、注射流速、既往对比剂反应史是迟发ADR的独立危险因素。表3

表2 延迟不良反应的全模型Logistic回归分析结果

表3 延迟不良反应的逐步法Logistic回归分析结果

2.5不同检查类型迟发不良反应发生率

组间比较显示：冠状动脉CT血管造影的迟发药物不良反应显著高于增强CT（2.01% vs 1.36%，P=0.018）, 冠状动脉造影和（或）经皮冠状动脉介入治疗的迟发药物不良反应显著低于冠状动脉CT血管造影（0.47% vs 2.01%，P＜0.001）。

3 讨论

在本研究中，碘克沙醇在中国人群“真实世界”中发生迟发ADR发生率为0.97%，低于大多数既往报道的碘对比剂的迟发ADR发生率（0.5%～14%）[4-6]，与一项关于碘克沙醇的大型临床研究报道的发生率相似[8]。

碘对比剂引起的迟发ADR包括头痛、恶心、眩晕、胃肠道不适、皮疹、荨麻疹、瘙痒、发热等，主要为皮肤系统不良反应，其中最常见的是荨麻疹和皮疹[4,5,9]，绝大多数迟发ADR程度为轻度，多为自限性。在本研究中，皮肤不良反应发生率最高，其中皮疹最常见，占56.52%（78/138），荨麻疹其次，为13.04%（18/138），与既往研究相似。迟发ADR严重程度以轻度为主，占75.38%，均为自限性，中度占22.56%，重度为 4 例，占2.05%，分别为皮疹，注射局部肿胀，过敏反应及黑朦，均非严重不良反应。

本研究进一步分析了碘克沙醇迟发ADR的影响因素，通过单因素分析结合多因素Logistic回归分析，减少混杂因素的干扰，得出以下六个独立影响因素：性别、年龄、给药途径、使用前加热、注射流速、既往对比剂反应史。

有相关研究显示：既往有碘对比剂反应史的患者，其发生迟发ADR的几率增加1.7～3.3倍[3,10]，女性比男性更容易发生碘对比剂引起的迟发不良反应[10]，均与本研究结果一致。既往研究提示，碘对比剂不良反应与年龄相关，幕朝伟等[11]在一项17033例使用非离子型造影剂的研究中发现，不良反应随年龄呈下降趋势，但研究并未区分急性不良反应与延迟不良反应。Munechika等[6]在一项7505例使用碘海醇的迟发ADR的回顾性研究中发现年龄是迟发ADR的独立影响因素，年龄越大，迟发ADR发生率越低，这与本研究中多因素分析结果一致。低年龄患者的迟发不良反应发生率较高，可能与机体的免疫系统功能变化相关。碘对比剂的迟发不良反应以皮肤反应为主，迟发皮肤反应可能为T细胞所介导[12,13]，而人体的免疫系统功能随着年龄的增高而逐渐下降，多项研究观察到在老年人T细胞多样性及NK细胞数量的下降[14,15]。

Hӓussler[8]在一项9505例的碘克沙醇的上市后监测研究中报道注射流速与急性ADR及迟发ADR的发生率无明显关系。而本研究结果显示注射流速是迟发ADR的独立影响因素（OR=1.28, P=0.001），并且男性和女性不同流速下迟发ADR的发生率均随着流速的增大而增高。较高的注射流速对血管壁产生较高的压力，可能增加不良反应的发生。并且，碘克沙醇相对其他非离子型单体对比剂具有较高的黏滞度，黏滞度高的流体流速低，在较高的流速下，黏滞度较高的对比剂可能会产生较多的不良反应。关于注射流速对迟发不良反应的影响，还需要其他研究进一步探索。

Kopp等[7]发现静脉给药的患者急性ADR发生率显著高于动脉给药者。本研究的单因素及多因素分析均显示静脉给药的迟发ADR发生率高于动脉给药。这可能是由于动脉相对于静脉具有较高的压力，受到对比剂黏滞度的影响较小。本研究还发现，有高血压的患者其迟发不良反应发生率低于无高血压的患者，但在多因素分析中，该变量未能出现在Logistic回归方程中。是否高血压存在对碘对比剂不良反应的这种影响，及其机制还需要进一步的研究。

加热可以降低对比剂的黏滞度，有研究认为这可以减少经静脉使用碘对比剂导致的不良反应，但相关证据多是使用高渗对比剂得出的结论[19]。Davenport等[16]研究发现，加热至体温对非离子型低渗对比剂碘帕醇300在小于6ml/s的注射流速下的不良反应无显著影响，但显著减少碘帕醇370的不良反应。Davenport认为这很可能与碘帕醇370相对于碘帕醇300具有较高的黏滞度相关。本研究中使用的绝大多数均为碘克沙醇320，碘克沙醇320在不同温度下的黏滞度均比碘帕醇370高，然而在本研究中，使用前加热比不加热产生更多的迟发不良反应。可能的解释是，加热对碘克沙醇不良反应的影响，可能除黏滞度方面的影响外，还有其他未知的因素。这需要后续相关研究进行进一步明确。另外，本研究提示检查类型对迟发不良反应有影响。

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Analysis of Contrast Media Iodixanol-induced Delayed Adverse Reaction With the Risk Factors in General Clinical Practice

MING Qiang, SU Yang, LIU Wei-jing, HOU Lei, SHEN Jian-ying, CHE Wen-liang, LI Xian-kai, ZHANG Yi, XU Ya-wei.
Department of Cardiology, Shanghai Tenth People’s Hospital, Tongji University School of Medicine, Shanghai (200072), China
Co-corresponding Authors: ZHANG Yi, Email: yizshcn@gmail.com and XU Ya-wei, Email: xuyaweicn@aliyun.com

Objective: To investigate the incidence of coutrast media iodixanol-induced delayed adverse reaction with the risk factors in general clinical practice.Methods: A total of 20,185 patients with contrast iodixanol were recruited from 95 medical centers in China. The risk factors for adverse drug reaction as hypertension, asthma, previous contrast reaction were assessed; the administrative processes as route, injection manner, fl ow rate of injection, prior heating of iodixanol were monitored and the demographic information was documented. The immediate adverse reaction within 1 hour of media administration and the delayed adverse reaction from 1 hour to 7 days after administration were recorded. The risk factors for iodixanol-induced delayed adverse reaction were studied by singlevariate and multivariate logistic regression analysis.Results: The overall iodixanol-induced adverse reaction rate was 1.52%, of which the immediate reaction was 0.58% and delayed reaction was 0.97%. The major delayed reaction was mild and it mostly happened in skin (0.68%) including rash, pruritus and urticaria. Multivariate logistic regression analysis revealed that male gender (OR=0.71, P=0.036), age (OR=0.82, P=0.001), route of administration (OR=0.21, P＜0.001), prior heating of iodixanol (OR=1.44, P=0.036), fl ow rate of injection (OR=1.28, P=0.001) and previous contrast reaction (OR=16.04, P＜0.001) were the independent risk factors for delayed adverse reactions.Conclusion: The incidence rate of iodixanol-induced delayed adverse reaction was relatively low in Chinese patients.

Contrast media; Iodixanol; Adverse reaction; Risk factor

2014-05-21）

（编辑：许菁）

200072 上海市，同济大学附属上海市第十人民医院 心内科（明强、刘伟静、侯磊、沈建颖、车文良、李宪凯、张毅、徐亚伟）；同济大学医学院（苏杨）

明强 主治医师 硕士 主要从事冠心病介入治疗及心血管危重症 Email: eep1002@aliyun.com*为共同第一作者 通讯作者：徐亚伟

Email: xuyaweicn@aliyun.com

R541

A

1000-3614（2014）11-0903-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.012

方法：在全国95个医学中心连续入组20 185例使用碘克沙醇的患者，记录危险因素（如高血压、哮喘、既往对比剂反应史等）、对比剂资料（如给药剂量、碘浓度等）、给药过程资料（给药途径、注射方式、注射流速、给药前碘克沙醇是否加热等）及人口学资料。使用碘克沙醇后，观察记录1小时内的急性不良反应及1小时后至7天内的延迟不良反应。使用单因素分析及Logistic回归分析迟发不良反应的危险因素。

结果：碘克沙醇总体不良反应发生率为1.52%，其中急性不良反应发生率0.58%，延迟不良反应发生率0.97%。迟发不良反应以轻度为主，以皮肤系统反应最常见，发生率0.68%，包括皮疹、荨麻疹和瘙痒等。多因素Logistic回归分析显示，男性（OR=0.71，P=0.036）、年龄（OR=0.82，P=0.001)、动脉给药途径（OR=0.21，P＜0.001）、使用前加热（OR=1.44，P=0.036）、注射流速（OR=1.28，P=0.001）、既往对比剂反应史（OR=16.04，P＜0.001）是迟发不良反应的独立危险因素。

结论：中国人群使用碘克沙醇迟发不良反应发生率较低。男性、年龄、动脉给药途径、使用前加热、注射流速、既往对比剂反应史是碘克沙醇迟发不良反应的独立危险因素。