Rho激酶活性对于ST段抬高型急性心肌梗死患者左心室重构的预测作用*

赵翠梅，李丽，彭鲁英，蒋金法，徐文俊，马文林，许嘉鸿

冠心病研究

Rho激酶活性对于ST段抬高型急性心肌梗死患者左心室重构的预测作用*

赵翠梅，李丽，彭鲁英，蒋金法，徐文俊，马文林，许嘉鸿

目的：探讨炎症早期反应因子Rho激酶活性对于ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）患者左心室重构（LVR）的预测价值。

急性心肌梗死；Rho激酶；左心室功能

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:867.)

随着生活水平的提高，冠心病的发病率呈逐年上升趋势。ST段抬高型急性心肌梗死（STEMI）是心血管病中最危急的疾病，具有很高的致死及致残率。急性心肌梗死后，出现心室重构，进而发展为心力衰竭，目前心力衰竭尚无有效的治疗方法，故预防心室重构至关重要。

炎症早期反应因子Rho激酶通过多种血管活性物质相互作用，影响平滑肌细胞的功能和结构，直接参与心血管疾病的病理过程[1]。Rho激酶介导了一系列的细胞生物学行为，调控心肌细胞凋亡[2]。左心室重构（LVR）是心力衰竭的基础，B型利钠肽（BNP）对心力衰竭的预测有重要价值[3]。本研究探讨STEMI患者发病早期Rho激酶活性、BNP水平同LVR的关系。

1 资料和方法

一般资料：选择2010-10至2013-06间在我院心内科收治的临床诊断STEMI行急诊经皮冠状动脉介入治疗患者120例，所有患者均为首次接受经皮冠状动脉介入治疗，均接受了支架置入治疗。所有患者入院后均详细询问病史，记录年龄、性别、身高、体重、收缩压和舒张压以及心率、发病到冠状动脉造影间隔时间等。

入选标准：①持续剧烈胸痛≥30分钟，含服硝酸甘油后不缓解；②肌酸激酶MB同工酶、心肌特异的肌钙蛋白、肌红蛋白异常升高；③心电图显示相邻两个或两个以上胸导联ST段抬高≥0.1 mV，或肢导联≥0.2 mV，或新发左束支传导阻滞；④患者同意接受经皮冠状动脉介入治疗。

排除标准：①急慢性感染性疾病；②既往有心肌梗死病史，冠状动脉血运重建，或前一个月内大手术史；③恶性肿瘤；④严重肝肾功能不全；⑤原有严重瓣膜性心脏病、心肌病、心包炎以及原发性肺动脉高压者。

评价介入治疗结果：经皮冠状动脉介入治疗术后血管再通大于50%，以及心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）≥2，可认为手术成功。

生化指标和Rho激酶水平的检测：患者均在术前（平均6.2 h）采静脉血检测Rho激酶活性、心肌标记物和BNP。Rho激酶活性检测采用静脉血20 ml，并以0.3 ml 的依地酸（EDTA，浓度0.5 mmol/L）抗凝后置入50 ml离心管中，加入6%羟乙基淀粉4 ml，轻轻混匀后20℃条件下离心，以1000 r/min的速度离心15 min。取上层液体放人50 ml离心管中，加入15 ml 浓度为0.1 mmo1/L的PBS缓冲液，再次20℃条件下1000 r/min离心15 min，得到离心管底部的白细胞沉淀。以超声波法裂解白细胞后取上清液，Rho激酶检测采用固相夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）法，采用美国D＆G公司试剂盒。患者入院次日清晨空腹静脉血，测定总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖等生化指标。

经皮冠状动脉介入治疗：一般通过桡动脉途径，按照标准的Judkins法行冠状动脉造影检查。使用Philips FDIO血管造影机对冠状动脉造影检查图像进行分析。进行支架置入治疗的标准为冠状动脉直径狭窄程度＞70%，诊断至少需要2名冠状动脉介入医师独立进行分析并诊断一致。

超声心动图检查：所有患者均于发病后24 h内行超声心动图检查，使用PhilipIE33彩色多普勒超声仪，超声探头频率2.5 MHz。检查操作取心尖四腔、二维心尖两腔以及组织多普勒超声图像。分别测定左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积、左心室射血分数、二尖瓣环室间隔、侧壁、前壁、下壁、舒张早期峰值速度、后壁收缩期峰值速度及舒张晚期峰值速度等。

随访：所有患者术后均进行门诊或者电话随访，随访终点包括全因死亡、非致死性心肌梗死和靶血管再次血运重建。术后12个月后随访复查超声心动图，对比入院时和术后12个月超声心动图改变，明确心肌重构诊断，根据是否发生LVR，将120例STEMI患者分为LVR组（n=97）和非LVR组（n=23）。LVR定义为：随访12个月后复查超声心动图，左心室舒张末期容积较入院时比较增加≥20%。

统计学方法：采用SPSS 15.0统计软件，计量资料采用表示，使用t检验，计数资料使用χ2检验，相关性分析采用多元logistic回归分析，相对参考值确定用ROC曲线下面积，ROC曲线下面积＜0.5表明无诊断价值；ROC曲线下面积为0.5～0.7有较低的诊断价值；ROC曲线下面积 为0.7～0.9中等诊断准确性；ROC曲线下面积＞0.9具有较高诊断准确性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者一般资料和生化检查结果对比

两组间除Rho激酶活性在LVR组显著高于非LVR组外（P＜0.001），其余生化检查、术后药物治疗间、一般临床特征差异均无统计学意义（P＞0.05）。表1

表1 两组患者一般资料和生化检查结果对比

表1 两组患者一般资料和生化检查结果对比

注：与非LVR组比*P＜0.001。LVR:左心室重构 BNP：B型利钠肽ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂 ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

2.2logistic回归分析

以年龄、性别、左心室射血分数、肌钙蛋白峰值、Rho激酶活性和BNP为自变量，以是否合并LVR为因变量进行logistic回归分析，未校正时，Rho激酶活性的比值比为3.11（95%可信区间：1.91～4.90，P＜0.01），校正年龄后，Rho激酶活性比值比为3.01（95%可信区间：1.87～4.75，P＜0.01），校正年龄、性别、肌钙蛋白峰值、左心室射血分数、二尖瓣减速时间和BNP后，Rho激酶活性的比值比为3.36（95%可信区间：2.01～5.78，P＜0.001），认为Rho激酶活性对于LVR具有明显预后评估作用。

2.3Rho激酶活性和B型利钠肽对于左心室重构预测作用的ROC曲线

Rho激酶活性的ROC曲线下面积为0.88 （95%可信区间：0.82～0.94），BNP为0.54（95%可信区间：0.41～0.70），表明Rho激酶活性对急性心肌梗死后心室重构具有较高预测价值。以敏感性加特异性最大值为截断点，对Rho激酶活性进行分析，其截断点为318.7 c/（μmol.L），敏感性为0.941，特异性为0.823。图1

图1 Rho激酶活性和B型利钠肽对于左心室重构预测作用的ROC曲线

3 讨论

急性心肌梗死后由于缺血部位的心肌细胞缺氧和坏死，导致梗死区域室壁变薄拉长，进而心腔扩大，心室壁运动减弱，部分患者形成室壁瘤，而非梗死区室壁心肌代偿性肥厚、伸长，心室扩张和变形。急性心肌梗死导致左心功能下降，左心室射血分数低下者预后更差[4]。这一系列左心室扩大及形态改变的过程即为心室重构。LVR影响患者的心脏血流动力学状态，是决定梗死后心脏事件发生率和远期预后的主要因素。

本研究发现STEMI患者入院时Rho激酶水平同一年后随访时LVR具有相关性。所有患者均为成功接受经皮冠状动脉介入治疗，他汀类药物可作用于Rho激酶通路，改善心肌重构[4]。两组患者术后均接受系统二级预防性药物，他汀类药物使用差异无统计学意义。19.2%患者表现为LVR，同既往研究相符[5]。本研究还表明梗死面积大小以及梗死动脉畅通以外因素影响急性心肌梗死后的LVR[6]。本研究表明，Rho激酶是LVR的独立预测因子，优于既往研究中描述的变量，如年龄，心肌梗死面积，左心室充盈测量，左心室射血分数等[7,8]。本研究中患者均在术前（平均6.2 h）采静脉血，排除采血时间对于Rho激酶对比的差异性影响，该研究进一步证实了Rho激酶在急性心肌梗死后LVR过程中发挥重要作用。

研究发现，Rho激酶抑制剂可有效抑制心血管重构[9]。将Rho激酶抑制剂应用于大鼠心肌梗死模型，可使心肌梗死面积显著缩小[10]。本研究结果显示，两组患者冠心病危险因素无明显差异，发病到手术干预时间相似，可以认为上述因素不能导致两组间Rho激酶水平差异，本研究中LVR 患者组Rho激酶水平明显高于非LVR组，校正后Rho激酶为LVR独立预测因子。但是仅从上述结果不能断定Rho激酶活性在LVR中的病理作用。

BNP属利钠肽系统，主要由心室分泌，室壁张力增加时分泌增多 。BNP具有排钠、利尿、舒张血管作用，还可拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统。急性心肌梗死后血浆BNP浓度迅速升高。但是BNP同急性心肌梗死后早期心功能不全和预测患者的死亡率在临床上还不清楚。本研究结果发现BNP浓度在急性心肌梗死后迅速升高。可以认为BNP的增高同心肌受损的严重程度呈正相关，是心血管事件的危险因素[11]，但是随访一年后发现，LVR组和非LVR组间BNP无明显差异，BNP同LVR无显著相关性。该结果同既往研究相符，BNP同LVR无相关性[12,13]。

该研究具有一定局限性：①本研究样本量偏小，Rho激酶同LVR具有相关性，而BNP同LVR无相关性可能是由于样本量小导致；②超声心动图由不同操作者完成，可能存在主观误差。

结论：本研究结果表明，血浆Rho激酶水平同STEMI患者LVR具有相关性，而BNP检测未发现相关性。相关性独立于影响LVR的其他变量，这表明Rho激酶-这一常规性实验室检测-早期测量可用于STEMI患者的危险分层。同时，这项研究的发现需要进一步通过大规模的临床试验以确证。

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Rho Kinase Activity Predicts Left Ventricular Remodeling in Patients With Acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction

ZHAO Cui-mei, LI Li, PENG Lu-ying, JIANG Jin-fa, XU Wen-jun, MA Wen-lin, XU Jia-hong.
Department of Cardiology, Tongji Hospital, Tongji University Medical School, Shanghai (200065), China

XU Jia-hong, Email: xujiahong@tongji.edu.cn

Objective: To investigate the predictive value of an early inflammatory response factor, Rho kinase activity for left ventricle remodeling (LVR) in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).Methods: A total of 120 acute STEMI patients treated in our hospital from 2010-10 to 2013-06 were studied, all patients were fi rst time received primary percutaneous coronary intervention (PCI) with stent implantation. Rho kinase activity and B-type natriuretic peptide (BNP) were measured before PCI, echocardiography was conducted at 24 hours and 12 months after STEMI respectively to clarify LVR diagnosis. The patients were divided into 2 groups as LVR group, n=97 and Non-LVR group, n=23, the above indexes were compared between 2 groups.Results: The level of Rho kinase was higher in LVR group than that in Non-LVR group, P＜0.001, after adjustment, Rho kinase was the independent predictor for LVR (OR 3.36, 95%CI 2.01–5.78, P＜0.001). The ROC of Rho kinase was 0.88 (95%CI 0.82–0.94) and the ROC of BNP was 0.54 (95%CI 0.41–0.70).Conclusion: High Rho kinase activity could predict LVR in acute STEMI patients with primary PCI and stent implantation.

Acute myocardial infarction; Rho kinase; Left ventricular function

2014-05-16）

（编辑：王宝茹）

国家自然科学基金面上项目（81270314 ）；国家自然科学基金面上项目（81370298）

200065 上海市，同济大学附属同济医院 心脏内科（赵翠梅、蒋金法、徐文俊、马文林、许嘉鸿）；200092 上海市，同济大学 心律失常教育部重点实验室（赵翠梅、李丽、彭鲁英）

赵翠梅 主治医师 博士研究生 主要研究方向为心律失常、心力衰竭 Email: zhaocuimei2000@126.com 通讯作者: 许嘉鸿

Email: xujiahong@tongji.edu.cn

R54

A

1000-3614（2014）11-0867-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.11.003

方法：选择2010-10至2013-06间在我院诊断STEMI行急诊经皮冠状动脉介入治疗患者120例，所有患者均为首次接受经皮冠状动脉介入治疗，均接受了支架置入治疗。在术前检测血清中Rho激酶以及B型利钠肽（BNP）水平。在发病后24 h内以及12个月后进行超声心动图检查，明确LVR诊断，根据是否发生LVR，将120例STEMI患者分为LVR组（n=97）和非LVR组（n=23）。

结果： LVR组Rho激酶水平明显高于非LVR组（P＜0.001）。校正后Rho激酶为LVR独立预测因子（比值比：3.36，95%可信区间：2.01～5.78，P＜0.001)。Rho激酶的ROC曲线下面积为0.88（95%可信区间：0.82～0.94），BNP为0.54（95%可信区间：0.41～0.70）。

结论：初次接受经皮冠状动脉介入治疗的STEMI患者，高水平Rho激酶活性对于LVR具有预测价值。