血清脂联素水平与冠状动脉慢血流现象的相关性研究

蔡海鹏 陈良友 林祖近 宋伟 陈磊 但秋红 陈婉斐 李招云

血清脂联素水平与冠状动脉慢血流现象的相关性研究

蔡海鹏 陈良友 林祖近 宋伟 陈磊 但秋红 陈婉斐 李招云

目的观察冠状动脉慢血流现象（CSFP）患者血清脂联素（APN）水平的变化，探讨两者的相关性。方法采用TIMI计帧法（TFC）作为测定CSFP的指标，将入选病例分为CSFP组（观察组）及无CSFP现象（对照组）两组。观察组106例，对照组100例，均排除既往冠心病及其他类型心脏病。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定血清APN的含量。分析血清APN与冠状动脉血流TFC之间的相关性。结果观察组的血清APN水平[（8.2±2.74）mg/L]明显低于对照组[（11.3± 3.0）mg/L]，差异有显著统计学意义（P＜0.01）。血清APN与CSFP呈负相关（r=-0.56，P＜0.01）,高血压、吸烟占比观察组明显高于对照组（均P＜0.05）。结论血清APN水平与CSFP之间存在相关性，同时发现高血压及吸烟也与CSFP有关。

脂联素；冠状动脉慢血流；TIMI计帧法

冠状动脉慢血流现象（CSFP）是经冠状动脉造影发现心外膜冠状动脉未见狭窄，而远端血流灌注延迟的现象。目前发现存在CSFP的患者远期发生心肌缺血、急性冠状动脉综合征甚至急性心肌梗死、室性心律失常致猝死的概率增加[1]。但关于冠状动脉慢血流现象的病理生理机制仍不明确，给治疗及预防带来困难。脂联素（APN）是由脂肪细胞合成并分泌的一种血浆蛋白，在能量代谢、胰岛素抵抗、炎症反应及动脉粥样硬化的形成与发展等生理病理过程中发挥重要的调节作用。本研究旨在探讨血清APN水平与CSFP的关系，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料2011年9月至2013年9月在我院因胸闷、胸痛疑诊为冠心病并行冠状动脉造影发现存在CSFP患者106例（观察组），其中男性59例，女性47例，年龄35～81（56.13±10.02）岁。在冠状动脉造影正常者（612例）中，利用计算机产生的随机数以简单随机化分组法抽取正常冠状动脉者100例为对照组，其中男性52例，女性48例，年龄38～77（54.72±9.21）岁。排除标准：既往有心脏瓣膜病史，发生过疑似心肌梗死、心力衰竭、周围血管病变、近期有感染、合并肝肺肾功能不全、心房颤动及其他心律失常者。两组性别、年龄差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 冠状动脉造影方法及CSFP的判定选择性冠状动脉造影采用Judkins法,入路途径为经桡动脉途径。造影前24h未使用硝酸酯类药物。左前降支（LAD）和左旋支（LCX）分析采用右前斜位或左前斜位加足位投照，右冠状动脉（RCA）采用左前斜位加头位投照。由2位经验丰富的医师独立完成判读。若有不一致，则请第3位医师判读。影像采集速度：30帧/s，将造影剂进入各支血管开口定义为首帧；造影剂到达LAD和LCX末梢或RCA后降支末梢为末帧。2个帧值之差，即为该血管的TIMI血流帧数（TFC）值。根据Gibson等[2]的研究将大于任一冠状动脉正常血流速度的2个标准差[LAD（36.2±2.6）帧，LCX（22.2±4.1）帧，RCA（20.4±3.0）帧]定义为CSFP；在正常血流速度的2个标准差之内则认为冠状动脉血流速度正常。

1.2.2 APN检测方法按实验要求清晨采集空腹肘静脉血3ml，室温静置30 min，3 000r/min离心分离血清，收集上清于-20℃冰箱保存。APN测定采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法，试剂盒购自美国TPI试剂公司。检测严格按照说明书操作,经孵育、洗板、酶标、再洗板、显色、酶标仪测定等步骤得出结果。酶标仪为芬兰产MultiskanMK3酶标仪、Wellwash4MK2洗板机。

1.2.3 观察指标记录所有研究对象的吸烟史、饮酒史、体重指数（BMI）、高血压、糖尿病、血脂水平、糖化血红蛋白（HbA1c）、血常规、肌酐（Cr）等指标。其中血脂项目包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），血常规包括白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT），各项生化指标均由我院中心实验室完成。

1.2.4 随访所有入选对象随访6个月，记录临床不良心血管事件的发生率，包括：心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建、缺血性胸闷胸痛发作次数。

1.3 统计学处理采用SPSS 20.0统计软件，计量资料以表示，两组比较采用t检验，计数资料用频数及百分率表示，比较采用χ2检验。CSFP相关因素的分析采用Logistic回归分析。

2 结果

2.1 两组一般资料比较见表1。

由表1可见，两组一般资料中除吸烟及高血压差异有统计学意义（P＜0.05）外，余差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组间的冠状动脉血流速度及APN浓度比较见表2。

由表2可见，观察组冠状动脉三支主要血管的血流速度均明显慢于对照组（均P＜0.01），同时APN浓度明显低于对照组（P＜0.01）。APN浓度与TFC帧数呈负相关（r=-0.62，P＜0.01）。

2.3 CSFP相关因素分析见表3。

由表3可见，Logistic回归纳入自变量包括：APN浓度、年龄、吸烟、饮酒、BMI、糖尿病、高血压、血脂，结果显示：高血压、吸烟与CSFP呈正相关（r=0.32、0.40，均P＜0.05），血清APN水平与CSFP呈负相关（r=-0.56，P＜0.05）。

2.4 随访结果观察组有19例次（17.9%）再发胸部不适症状，对照组有3例次（3.0%）再发作，两组差异有统计学意义（t=6.81，P＜0.05）。两组均无心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建事件的发生。

3 讨论

CSFP于1972年由Tambe首先报道[3]。随着冠状动脉造影的普及，CSFP现象的发现日益增多，其对患者的危害也越来越受到重视。本研究发现慢血流者随访6个月时发生胸闷等临床相关症状的比例（17.9%）明显高于正常血流者（3.0%），两组比较差异有统计学意义，因此认为CSFP对于患者的生活质量有不良影响，增加临床症状的发生率。本研究两组均未发生心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建事件，可考虑进一步增加样本量及随访时间以提高发现问题的能力。

目前关于CSFP的病理生理机制的相关研究较多，但仍不明确。Sezgin等[4]首先提出慢血流患者内皮源性一氧化氮减少，导致内皮功能受损。Sezgin等[5]研究提示慢血流患者肱动脉血管舒张因子（主要为内源性一氧化氮）明显减少，间接提及内皮功能障碍。Hattori等[6]研究发现，APN可以诱导平滑肌内皮细胞上的内皮一氧化氮合酶（eNOS）的活化，并可上调平滑肌内皮细胞上的内皮eNOS基因表达水平，从而可以产生更多的一氧化氮。Hiroyuki等[7]报道APN可保护过氧化物对内皮的损伤，促进eNOS合成一氧化氮，从而有利于血管舒张。可见，APN具有一定的内皮保护功能。Ouchi等[8]通过对高血压患者及APN基因敲除小鼠的血管舒张反应的研究，认为APN可成为内皮功能紊乱的标志。而以上观点均提示APN与CSFP可能的病理生理机制有着重要的联系，Selcuk等[9]通过ELISA法测定慢血流患者血浆脂联素水平较正常者明显降低，且通过测定血清脂联素水平可对CSFP有较强的预测作用。

本研究也发现CSFP的发生与吸烟、高血压呈正相关，与血清APN水平呈负相关，而与年龄、饮酒、BMI、糖尿病、血脂等无明显相关。分析原因考虑可能是吸烟及高血压均可导致血管内皮功能紊乱，从而出现慢血流现象。另外，本研究发现血清APN水平与冠状动脉血流TIMI帧数呈显著负相关，慢血流患者的血清APN水平明显低于血流正常者，且血清APN水平为慢性流的独立危险因素，与以往研究相符，且进一步分析发现冠状动脉TIMI血流帧数与血清APN水平呈负相关，分析可能的原因考虑与APN有以下功能有关：（1）APN是具有抗动脉粥样硬化和抗炎作用。（2）当血管内皮受损时，APN通过与血管壁内膜下胶原相互作用，在动脉内膜受损处聚集，可帮助受损内皮的修复。（3）APN抑制肿瘤坏死因子介导的单核细胞聚集及内皮细胞-白细胞粘附因子及血管细胞粘附因子、细胞间粘附因子的表达，保护内皮功能。（4）APN可抑制受损血管壁内皮细胞多种生长因子的分泌，从而抑制平滑肌细胞的增殖与迁移。提示APN水平可初步预测CSFP的发生。

[1]张红雨，王佩显，曹艳君，等.冠状动脉慢血流现象的临床研究[J].临床荟萃,2009，24（10）：885-886.

[2]GibsonC M,Cannon C P,Daley W I，et al.TIMI frame count:a quantitative method of assessing coronary artery flow[J].Circulation J, 1996,93：87-88.

[3]Tambe A A,DemanyM A,Zimmerman H A,et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries.A new angiographic finding[J].Am Heart J,1972,84：66-71.

[4]Sezgin A T,Sigirci A,Barutcu I,et al.Vascular endothelial function in patients with slow coronary flow[J].Coron Artery Dis,2003,14：155.

[5]Sezgin N,Barutcu I,Sezgin A T,et al.Plasma nitric oxide level and its role in slow coronary flow phenomenon[J].Int Heart J,2005,46（3）：373-382.

[6]Hattori Y,Suzuki M,Hattori S,et a1.Globular adiponectinupregulates nitric oxide productionin vascular endothelial cells[J].Diabetologia，2003,46（11）：1543-1549.

[7]Hiroyuki M,Wu X,Mahadev K,et al.Adiponectin suppresses proliferation and superoxide generation and enhances eNOS activity in endothelial cells treated with oxidized LDL[J].Biochem Biophys Res Commun,2004,315（2）：264-270.

[8]Ouchi N,Ohishi M,Kihara S,et al.Association of hypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity[J].Hypertension，2003,42（3）：231-236.

[9]Selcuk H,Selcuk M T,Temizhan A,et al.Decreased plasma concentrations of adiponectin in patients with slow coronary flow[J]. Heart Vessels,2009，24（1）：1-7.Epub 2009 Jan 23.

The relationship between serum adiponectin concentration and coronary slow flow phenomenon

CAI Haipeng,CHEN Liangyou,LIN Zujin,et al.
Department of Cardiology,Taizhou Central Hospital,Taizhou 318000，China

CAI Haipeng,E-mail：chp93158@163.com

ObjectiveTo explore the change of serum adiponectin(APN)concentration in patients with coronary slow flow(CSF)phenomenon and the relationship between serum APN and coronary flow.Methods206 cases without coronary artery disease and other heart diseases were divided into CSF group(n=106)and controlgroup(n=100)based on TIMIframe count(TFC).Serum APN was measured by enzyme-linked immunosorbent assay.The relationship between serum APN and TFC was evaluated.ResultsThe serum APN concentration was significantly lower in CSF group than in control group[ (8.2±2.74)mg/Lvs.(11.3±3.0)mg/L,P＜0.01].TFC was negatively correlated with serum APN(r=-0.56,P＜0.01).The ratios ofhypertension and smoking were significantly higher in CSF group than in controlgroup(all P＜0.05).ConclusionThere is an obvious correlation between serum APN concentration and CSF.Hypertension and smoking are also associated with CSF.

Adiponectin;Coronary slow flow phenomenon;TIMI frame count

2014-02-02）

（本文编辑：杨丽）

318000浙江省台州市中心医院心内科、中心实验室（李招云）

蔡海鹏，E-mail：chp93158@163.com