银屑病与动脉粥样硬化的相关性

杨羽综述，熊霞审校（泸州医学院附属医院皮肤科，四川泸州646000）

综述

银屑病与动脉粥样硬化的相关性

杨羽综述，熊霞审校
（泸州医学院附属医院皮肤科，四川泸州646000）

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，它影响着世界2%～3%的人口[1]，其具体发病机制仍不清楚。目前研究认为，它是一种遗传与环境等多种因素相互作用的多基因遗传病，通过免疫介导的炎症通路导致角质形成细胞发生增殖。T细胞的活化，真皮层T细胞的浸润及致炎因子的释放，角质形成细胞的异常增殖是其发病的三个主要环节。炎症细胞活化及促炎性因子对银屑病和动脉粥样硬化病程进展起重要作用。研究发现，银屑病与动脉粥样硬化间关系密切，现从流行病学、高危因素、免疫病理学基础和治疗等方面对银屑病与动脉粥样硬化的相关性简要综述。

1 流行病学证据

虽然银屑病和心血管疾病的关联多年来一直受到质疑。如荷兰的一项研究显示银屑病患者与普通人群相比心血管死亡率并没有增加[2]。但绝大多数研究认为银屑病和心血管疾病存在关联。W u Y等通过分析美国国家卫生及健康调查（NHWS）机构收集的数据，将1127名银屑病患者及与之配对的没有银屑病的患者进行分析，得出银屑病和心血管疾病之间存在关联性[3]。银屑病患者相比对照组更有可能患有心血管并发症，如高血压、高胆固醇血症和糖尿病[3]。在此基础上的一项病例对照研究通过对以色列的健康保健数据库中46095例银屑病患者和1579037例对照患者的研究，发现银屑病和心血管疾病中的动脉粥样硬化之间关联密切[4]。英国的一项前瞻性研究显示银屑病患者与其配对的普通人群相比，发生心血管疾病的相对危险度（RR）明显增加，且严重的银屑病相比轻度的银屑病发生心血管风险更大，同时这种风险随年龄增加而变化，重度年轻银屑病患者发生心血管疾病的风险系数最高[5]。甚至还有学者提出银屑病是心肌梗死的独立危险因素[6]。

2 银屑病伴发动脉粥样硬化的高危因素

研究显示，银屑病伴发动脉粥样硬化的危险因素包括肥胖、血脂异常和精神抑郁等[7]。根据Neimann等[8]研究显示，轻、重度银屑病患者肥胖的危险系数分别为1.47和1.79。银屑病患者低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白降低，此外甘油三脂、载脂蛋白A1、载脂蛋白A2水平均有升高[9]。脂肪细胞也促使动脉粥样硬化中泡沫细胞形成[8]。此外还有吸烟、Ⅱ型糖尿病、胰岛素抵抗、血同型半胱氨酸升高、心理因素以及炎症反应过度激活等因素[8]。吸烟可加重炎症从而激发或加重银屑病，吸烟亦可导致内皮损伤，引起血小板功能改变，抗血栓与促血栓因子失衡，纤溶功能下降[10]。

3 免疫病理学基础

动脉粥样硬化和银屑病共同的免疫病理学联系复杂，但归纳起来主要包括三个方面:组织学和分子学；Th1型细胞因子；Th17及调节性T细胞。

3.1 组织学和分子学

动脉粥样硬化和银屑病具有类似的组织学和分子学免疫病理基础[4]。组织学上都涉及单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、结缔组织和细胞外基质。活化的T细胞、巨噬细胞、肥大细胞释放细胞因子、基质降解酶和胶原分解酶，在银屑病斑块和动脉粥样硬化斑块的形成中发挥作用。内皮素、新血管生成素、超抗原等可活化T细胞，使Th1细胞因子表达上调而造成Th1/Th2的不平衡，从而导致疾病的发生和发展。血小板活化以及随之发生的血小板和白细胞的相互作用也是炎症性皮肤病和动脉粥样硬化共同的病理机制[4]。正是由于银屑病和动脉粥样硬化在组织学和分子学上有相似性，银屑病患者的发病过程中隐藏着发生动脉粥样硬化的潜在高危险。

3.2 Th1型细胞因子

传统的心血管风险因素不能完全解释银屑病和动脉粥样硬化之间的相关性，研究者们已经开始寻找二者共同的免疫学机制。Nehal等[11]通过检测皮肤和血清中的基因及基因产物，发现银屑病患者炎症调节及脂代谢紊乱[12]。持续轻度炎症状态存在于银屑病、动脉粥样硬化，它们共同的免疫基础是Th1型细胞因子(TNF-α、IL-2、IL-10、IL-12等)[13]。有学者提出动脉粥样硬化是银屑病的一个系统表现[14]。BrezinskiEA等对24篇相关文献进行Meta分析得出银屑病皮损局部增多的TNF-α等炎症因子激发天然免疫细胞，导致角质形成细胞增殖，发展为银屑病斑块[15]。同样，在动脉粥样硬化形成过程中，炎症细胞在内皮损伤部位聚集，释放炎症因子导致动脉粥样斑块形成[15]，炎症因子在动脉粥样斑块的软化、破裂中也起重要作用[15]。后续学者对动脉粥样斑块形成及银屑病发病的关联进行更多的研究，认为两者具有大致相同的发病机制:在淋巴结中，抗原提呈细胞激活幼稚T细胞，激活的T细胞分泌LFA-1（白细胞作用相关抗原）后，随血流迁移，黏附至内皮细胞（在动脉粥样硬化中为巨噬细胞），T细胞随后在LFA-1及ICAM-1等的作用下由血管壁“渗出”至组织，与树突状细胞、巨噬细胞、角质形成细胞（在动脉粥样硬化中为平滑肌细胞）相互作用，并分泌细胞因子，如IL-6、IL-8、TNF-α等致炎因子，刺激角质形成细胞异常增殖从而导致银屑病皮损或动脉粥样斑块的形成[16]。Zhang K等[17]研究提出银屑病患者的造血祖细胞多倾向于分化为Th1细胞。Th1细胞激活巨噬细胞、树突状细胞以及CD8+细胞毒性T细胞。Th1相关的细胞因子包括TNF-γ，TNF-α，IL-2等，刺激角质形成细胞增殖，同时也促进其他细胞因子（如TNF-α，IL-1α，IL-6）及趋化因子的产生[18-19]。在真皮和表皮中，多种黏附分子及整合素可介导T细胞聚集及定位。银屑病中黏附分子（如e-选择素，细胞间黏附分子-1）上调[20]。在动脉硬化斑块中，TNF-α及其它细胞因子水平升高导致血管内皮功能失调[21]。斑块中的树突状细胞表达较多IL-12，引起IFN-γ转录[22]。而急性冠脉综合征中IFN-γ转录因子水平升高[23]。以上证据表明银屑病和动脉粥样硬化斑块均存在Th1细胞免疫应答，提示两者之间存在联系[18]。

3.3 Th17及调节性T细胞

最近研究表明，除Th1外，Th17及调节性T细胞也在银屑病和动脉粥样硬化病理改变中发挥着重要的作用[17]。Th17细胞分泌IL-17和IL-22，可引起角质细胞增殖及炎性蛋白的释放[24]，释放的炎性蛋白复合物，包括凋亡角化细胞DNA，这些DNA可成为自身抗原，导致T细胞持续活化增殖[25]。IL-17与TNF-α的协同作用促进炎症进一步发展，导致新生血管因子，尤其是血管内皮生长因子（VEGF）水平增加[26]。IL-17在正常皮肤检测不出，却能在银屑病皮损特别是严重皮损中检测出较高水平，并随着治疗而逐渐降低[26]。在动脉粥样硬化中，内皮损伤导致细胞因子释放并分化为Th17细胞。同样，在动脉粥样硬化患者的研究中表明IL-17与TNF-α协同上调细胞因子转录[27]，IL-17与TNF-α在健康志愿者中无明显表达，在动脉粥样硬化患者中高表达[18]。调节性T细胞主要通过IL-10，TGF-β及细胞间相互作用来抑制活化和增殖[28]。而银屑病患者中调节T细胞的作用降低[29]。有研究显示血清及银屑病患者真皮层中，TGF-β增多，重症患者增多更明显，而TGF-β受体却减少，因此提示TGF-β功能减低[28-29]。多项研究提示银屑病和动脉粥样硬化Treg的抑制功能下降[18]。

4 治疗与控制

在2008年9月国际银屑病委员会（IPC）举行的第二届会议上，来自各相关领域的专家集体向全世界呼吁:专业内科医师、基层保健医师以及皮肤病专科医师不应单纯关注和治疗银屑病，应同时注重银屑病患者的整体健康。目前银屑病无特效疗法根治，适当对症的药物治疗可以控制症状。应用药物长期系统治疗银屑病（如甲氨蝶呤和环孢菌素），虽然可通过减少炎症降低心血管疾病的风险[30]。但大多数治疗药物亦会诱发心血管不良反应，如高血压、脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症等。同时，应用β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂治疗伴有银屑病的高血压患者时要严密观察，因其可能加重银屑病。故在银屑病的长期治疗中，需要一定的预防措施[30]。此外，用传统方法系统、长期治疗的轻、重度银屑病，因其潜在的不良反应如肾和(或)肝毒性、致畸及致瘤，故用药具有局限性[30]。他汀类药物是广泛应用于高胆固醇血症的药物。其竞争性抑制HMG-CoA还原酶，降低低密度脂蛋白（LDL）水平，降低甘油三酯水平。研究发现他汀类药物除降脂作用外，还具有抗炎、免疫调节等作用[31]。他汀类药物耐受性良好，具有极佳的安全性[32]。对有或没有冠心病和（或）没有高胆固醇的患者的临床试验证明，他汀类药物能降低发生冠状动脉事件相对风险达30%[32～33]。目前认为他汀类药物的作用机制可能有调节血浆脂蛋白水平、影响内皮功能、改变斑块构成和增加斑块的稳定性、减少血栓形成、抑制炎症等。他汀类药物的直接抗炎效应作用于不同的环节，包括抑制抗原特异性T细胞活化[34]，抑制LFA-1/ICAM-1的结合[35]，抑制三磷酸鸟苷酶从而抑制T细胞活化，还能诱导凋亡[36]。已有试验证明辛伐他汀和阿托伐他汀能够改善银屑病患者皮肤损害的临床结局[37]。

5 展望

目前研究明确，银屑病不仅仅是一种常见皮肤病，更是一种系统性疾病。银屑病中有20%～30%的患者出现关节损害，而中、重度银屑病患者罹患代谢综合征和动脉粥样硬化的风险增加。相同的炎症细胞活化及促炎性因子对银屑病和动脉粥样硬化病程进展起重要作用。因此选择某些安全、耐受性好的药物，既能治疗银屑病，又能预防或治疗动脉粥样硬化，是银屑病系统治疗的研究目标之一。

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（2013-11-02收稿）

R758.63

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2014.02.032

杨羽（1988-），女，研究生，E-mail:190133142@qq.com