KiSS-1在妇科恶性肿瘤转移抑制中的作用研究新进展

钱燕萍 综述，毛熙光 审校

在影响妇科恶性肿瘤预后的诸多因素中，肿瘤细胞的转移已作为重要的独立预后因素引起广泛重视。近年来的研究显示，转移抑制基因的丢失是导致肿瘤转移的一个重要方面，KiSS-1 基因是近年来克隆的一个新的肿瘤转移抑制基因，研究表明，人类多种恶性肿瘤转移与KiSS-1 表达缺失有关，且可以为人们提供相关的预后信息，这说明KiSS-1 基因在多种恶性肿瘤的转移中起着非常重要的作用［1］。目前国内外KiSS-1基因在很多恶性肿瘤的转移抑制中的研究较多，也比较成熟，在部分妇科恶性肿瘤转移抑制方面的研究相对较多，本文对KiSS-1 基因结构及其编码产物的生物学特性及在肿瘤转移抑制方面的可能机制进行介绍，并对KISS-1 基因与妇科恶性肿瘤的关系研究的新进展作以下综述。

1 KiSS-1基因的结构及其产物的生物学功能

KiSS-1 基因是Lee 等［2］于1996 年运用消减杂交技术及差异显示技术分离出一种存在于人类黑色素瘤细胞中有转移抑制功能的基因；他们运用微细胞介导技术转染人类黑色素瘤细胞系C8161 和MeIJuSo，其转移抑制率超过了95%，但是不影响肿瘤的发生及局部浸润；用消减杂交及差异显示技术可以在分子水平上鉴别neo6/C8161 和转移细胞neo6/MeIJuSo 杂交中的转移抑制；在neo6/melanoma 杂交中，可以获得数量上和质量上均高表达的7个cDNA克隆片段，Lee等将它的编码基因命名为KiSS-1。KiSS-1 基因定位于人1 号染色体1q32-41 区，总共含有771bp，由4 个外显子编码，编码的最终产物为含有145个氨基酸的蛋白质，因KiSS-1蛋白磷酸化位点不同，其磷酸化的产物为含有54个氨基酸、14个氨基酸、13个氨基酸等大小不等的肽段，这些统称为kisspeptin 或KiSS 肽。这些肽段都能与其受体KiSS-1 受体相结合，且具有相似的生物学活性及功能。基因的功能体现在其编码mRNA 翻译为蛋白质的功能上。Ohtakian［3］和Muir［4］从人的胎盘中分离出54 个氨基酸残基组成的KiSS-1 蛋白，分别命名为metastin 和kisspeptin-54。KiSS-1 蛋白执行其功能需要与其相应的受体相结合。人们发现KiSS-1 蛋白常通过与其受体人孤儿G蛋白偶联受体GPR54（也可以称为AXOR12/hOT7T175，即现在所说的KiSS-1 受体,KiSS-1 receptor）结合，引起PIP2水解，Ca2+活动，花生四烯酸的释放，细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2）、p38MAP（丝裂原活化蛋白）酶磷酸化，使ERK1 出现强而持续的磷酸化而p38/MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）的弱磷酸化,诱导细胞局部粘附，促进纤维大量形成，抑制细胞增生。在正常脑组织中，KiSS-1 基因编码的氨基肽与GPR54 结合后在青春期可调节下丘脑-垂体-卵巢轴，而在成人中则井然有序地调节GnRH 的分泌［5］。若GPR54 突变，功能降低或丧失后，将不能引发青春期，并造成低黄体生成素（luteinizing hormone，LH）及低卵泡刺激素（Follicle-Stimulating Hormone，FSH）［6-7］。在黑色素瘤肿瘤转移研究过程中发现6 号染色体q16.3-q23 区域可以调节KiSS-1 基因的表达［8］，该区域杂合性（LOH）缺失与KiSS-1 基因的缺失有较强的相关性。Goldberg 等［9］的研究显示，位于1 号染色体长臂上的硫氧还蛋白结合蛋白（thioredoxin interacting protein，TXNIP,即维生素D上调蛋白1）在非转移黑色素瘤及neo6/C8161 黑色素瘤细胞株中均高表达；而且转染TXNIP 的C8161.9 黑色素瘤细胞可以抑制肿瘤的转移并上调KISS-1基因。转染维生素D受体相互作用蛋白（CRSP3/DRIP130）的肿瘤细胞可上调KiSS-1 和TXNIP 的表达，并且抑制肿瘤细胞的转移，且CRSP3也位于6 号染色体上，因此6 号染色体的突变或者结构的异常可能导致CRSP3 表达的下降，进而改变下游介质的正常调节，如TXNIP 和KiSS-1 等［10］。这些均表明CRSP3 是TXNIP 的上游调节基因，反过来调节KiSS-1基因的表达。目前的研究发现KiSS-1蛋白与其受体结合还与胎盘的种植、胎盘的形成和妊娠的维持有关，特别是在妊娠前3 个月，若KiSS-1 表达的异常或信号传导过程中的差异可能导致滋养细胞的浸润能力下降，从而导致早产、妊高征，甚至发生妊娠相关性肿瘤，如妊娠滋养细胞肿瘤［11］。

2 KiSS-1基因在抑制肿瘤转移过程中的作用机制

2.1 KiSS-1抑制肿瘤细胞增殖的机制可能有KiSS-1编码的蛋白质磷酸化后，产生G蛋白偶联受体的天然配体，即metastin，metastin 与其受体GPR54 结合后可激活细胞内PLC，激活的PLC 可产生IP3 和DAG，前者可使细胞内Ca2+释放，导致细胞内Ca2+增加；后者可促进细胞内PKC 活化，诱导细胞周期停滞在G2-M期,进一步抑制肿瘤细胞的增生，也可以诱导肿瘤细胞的分化及凋亡［12］。

2.2 KiSS-1调节细胞间黏附及促进细胞外基质降解Yan等［13］将KiSS-1转染到HT-1080细胞株，发现基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）的数量和活性下降，随着KiSS-1表达水平的降低，细胞株的侵袭能力逐渐增强。并指出KiSS-1基因主要是通过调节细胞质内抑制性κBα（IκBα）来降解胞质中p65／p50 NF-κB 蛋白，使其与MMP-9 启动子的结合降低，进而减少MMP-9的合成，抑制肿瘤细胞的侵袭性、趋化性。有人指出［14］：因KiSS-1基因及其表达产物，通过调节不同类型的癌症肿瘤细胞迁移及侵袭能力，包括胃癌，食管癌，胰腺癌，卵巢癌，膀胱癌和前列腺癌等，故建议作为肿瘤转移的负调节因子。另外，与肿瘤细胞趋化性有关的CXCR4 分子，是趋化因子SDF-1/ CXCL12 的受体，其在多种肿瘤细胞中高表达，与肿瘤细胞的迁移及转移能力密切相关。研究表明，在乳腺癌细胞中，kisspeptin-10 可以抑制GPR54阳性癌细胞的骨转移，且可以抑制趋化因子受体CXCR4介导的信号通路，进而抑制肿瘤的转移过程［15］。

2.3 调节细胞骨架Kiss-1 蛋白中含有能与Src 癌蛋白同源3 号区域（SH-3）相结合的位点，SH-3 由50-70个氨基酸分子组成，介导蛋白与蛋白质之间的相互作用，在细胞间信号传导及细胞骨架的形成中起到非常重要的作用，KiSS-1 蛋白可能通过阻止含有SH-3 因子参与的直接或间接肿瘤的转移级联反应过程，从而影响细胞骨架的形成，最终发挥抑制肿瘤的转移。

3 KiSS-1与妇科肿瘤

3.1 KiSS-1与乳腺癌 乳腺癌是世界上常见肿瘤之一，全球妇女中每年有近800000的死亡率，死亡的首要原因是肿瘤的转移［16］。尽管揭示这个复杂的过程是很困难的，但是Cvetkovic 等从新的方向打开了该研究领域，其主要研究方向在于kisspeptin receptor，即GPR54,也叫KISS1R。研究发现Kp-10/KISS1R 信号刺激转移浸润，导致间质浸润，体外动物实验研究表明［17］KISS-1可以抑制乳腺癌的转移，但是Martin等［18］研究发现在乳腺癌患者中，KISS1的表达在淋巴结转移阳性患者高于淋巴结转移阴性者，但KISS1R 的表达没有显著差异。与之结果类似的研究［19］显示：KISS-1蛋白及其受体信号传导通路可能与乳腺癌患者的预后及转移可能性呈正相关。但Ulasov 等［20］研究结果显示KISS1 mRNA 及其蛋白在乳腺癌原发灶的表达显著高于转移至脑组织中的表达，这表明KISS1 的缺失可能有助于肿瘤细胞远处转移的形成。对于这些研究结果不同的原因目前还不清楚，可能与患者病例的选择情况、患者是否接受化疗、年龄（是绝经前还是绝经后）及病人的基因特征有关。目前最新研究表明乳腺癌肿瘤细胞中雌激素受体（estrogen receptor,ER）情况可以调节KISS-1蛋白及其受体的表达及功能，ERα的表达与KISS1受体表达呈负相关关系；当ERα表达缺失或者沉默，可引起KiSS-1基因及KISS-1 受体的转录，导致表皮生长因子的激活，诱导内膜间质转移（epithelial-mesenchymal transition，EMT），进一步导致上皮细胞标志物下调，如E-钙黏蛋白（E-cadherin）表达的降低并获得间质特性，同时间叶表型标记物上调，如N-cadherin,波形蛋白等［21］，反之亦然。因此，增强乳腺癌上皮内KiSS-1受体信号途径中ERα的作用，可能为乳腺癌以KiSS-1受体为目标的靶向治疗提供了潜在有用的方法。

3.2 KiSS-1 与卵巢癌 Isaksson HS［22］等用实时qPCR 分析全血总的RNA 中168 种肿瘤和转移特异性基因的相对表达情况。第一组为首次手术后残存有肿瘤，另外一组则为首次缩瘤术后肿瘤组织大体上全部根除，无肉眼可见的癌组织。其检测结果显示：第一组和第二组患者全血总RNA中肿瘤和转移特异性基因表达有显著的不同。MTA2，TNF，α-catenin,白细胞介素1β,KiSS-1 转移抑制基因和基质金属蛋白酶10（MMP-10）等转移相关基因的表达都显著下降。已有的研究表明，在卵巢癌［23］患者中KiSS1 负调节MMP9的表达，而且KiSS1蛋白与pro-MMP-2和pro-MMP-9 形成稳定的复合物，影响Kp 蛋白的水解过程，而不影响pro-MMP的形成过程［24］。另外，未受刺激的原始卵巢癌患者中，其白细胞中的信号分子有显著的下降，如与转移、浸润、炎症相关的信号分子，且相应的预后也较差，这可能为卵巢癌患者术前提供肿瘤的生物学参考指标，也可能为卵巢癌患者术后的辅助治疗方案提供依据，也可能作为检测卵巢癌复发及转移的标记物。另外张淑兰等［25］用RT-PCR技术检测发现卵巢上皮性癌及卵巢交界性上皮性肿瘤组织中KiSS-1 的阳性表达显著高于卵巢良性上皮性肿瘤及正常卵巢组织，而且KiSS-1 在卵巢上皮性癌组织中的阳性表达与手术病理分期和淋巴结转移明显相关。但刘恩玉等［26］采用免疫组织化学法测定正常卵巢组织、卵巢良性肿瘤和卵巢癌组织标本中KiSS-1肿瘤标记物的表达情况，其结果显示在上皮性卵巢癌表达明显低于卵巢良性上皮性肿瘤和正常卵巢组织中的表达差异均有统计学意义（P ＜0.05）。研究结果不同，可能与检测方法不同、检测样本例数以及疾病病程进展和分期有关。且刘恩玉等未对上皮性卵巢癌的病程和淋巴结转移情况做进一步分析。另外张弘等［27］将pcDNA3-KiSS-1成功转染HO8910细胞，发现KiSS-1 mRNA 表达阳性，而亲本表达阴性。转染目的基因后细胞生长曲线、软琼脂克隆形成率等与未转染细胞间无显著差异（P ＞0.05），但细胞侵袭能力明显下降（P ＜0.01），穿透基质胶（Matrigel）膜细胞数较未转染组明显减少（P ＜0.01）。表明KiSS-1 基因对卵巢上皮癌细胞HO8910 的生长、增殖能力无影响，但可抑制其侵袭能力。

3.3 KiSS-1与子宫内膜癌 与其他恶性肿瘤的评价一样，浸润与转移是也是子宫内膜样癌患者预后评估的关键指标，当Kiss-1产生的残基肽与新型孤儿G蛋白偶联受体结合后，可促使细胞内Ca2+的释放增加，从而抑制肿瘤细胞的增殖与分化，促进肿瘤细胞凋亡。有研究［28］显示：Kiss-1在子宫内膜样癌中的表达与临床FIGO分期、浸润深度及淋巴结转移情况有关，表明Kiss-1能抑制肿瘤的浸润与转移,在肿瘤发生发展过程中起到举足轻重的地位。另有研究［29］显示：KiSS-1 的表达在正常子宫内膜向子宫内膜癌转变的过程中有逐渐降低趋势；而肿瘤细胞侵犯子宫肌层厚度与KiSS-1 的表达无关，因而表明KiSS-1 蛋白的丢失可能与子宫内膜从正常到增生再向癌转变的过程中起着至关重要的作用。与该结果相似的研究提示［30］：KiSS-1 mRNA 在正常子宫内膜、子宫内膜增生到子宫内膜癌组织的表达分别是83.3%,80.0%及37.5%，且KiSS-1 的表达与子宫内膜癌的临床分期、肌层浸润及淋巴结转移有关，期别越高的，其表达水平就越低（P ＜0.05）。孟丽荣等［31］利用脂质体作为载体成功地将KiSS-1基因转染到子宫内膜癌HEC-1B细胞中，转染后细胞的KiSS-1 mRNA 表达明显增强,MMP-9 mRNA的表达明显降低；这一研究从体外细胞水平印证了子宫内膜癌中KiSS-1 基因的功能，其功能与其他肿瘤中的研究结果相似。Kang 等［32］通过RNAi 及微阵列分析显示KiSS-1蛋白可以预测体外子宫内膜癌中GPR54表达的肿瘤的转移抑制；同时，甲基化分析结果也显示GPR54表观遗传上也得到调控。该实验表明通过联合去甲基化试剂诱导GPR54 的表达，KiSS-1蛋白可能有效的抑制子宫内膜癌的转移扩散，这为治疗子宫内膜癌侵袭转移及改善其预后提供了新的思路。

3.4 KiSS-1与宫颈癌 KiSS-1与宫颈癌转移抑制的关系，目前国内外研究不是很多，其在宫颈癌抑制转移过程中的具体机制尚不清楚。付静等［33］采用了免疫组织化学SP 法检测了KISS-1 蛋白、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和Ki67 在宫颈癌、宫颈上皮内瘤变和正常宫颈组织中的表达情况，结果显示：KISS-1蛋白在正常宫颈、CIN及宫颈鳞癌组织中的阳性表达率分别为93%，75%和42%。KISS-l和MMP-9蛋白的表达与临床分期及有无淋巴结转移差异均有统计学意义（P ＜0.05）。提示KISS-l与宫颈鳞癌的发生发展有着重要的关系，而且KISS-1 在宫颈鳞癌的表达与癌细胞的浸润、转移中发挥着重要的作用。因此推测，KISS-l 可能是评估宫颈鳞癌侵袭和转移潜能及预后的重要标志物之一,为临床诊断和治疗提供新的靶位。张洪德等［34］采用RT-PCR方法等基因工程技术从人类宫颈癌组织中成功克隆KiSS-1 基因，并成功构建了能够表达KiSS-1 基因的重组慢病毒，体外细胞实验中初步看到效果，将KiSS-1 重组慢病毒导入人宫颈癌Hela 细胞中，发现实验组有导入KiSS-1 基因的高表达，而对照组不表达目的基因。但查阅国外文献，目前尚无关于KiSS-1 基因与宫颈癌相关机制的研究。

3.5 KiSS-1与滋养细胞肿瘤 绒毛外滋养层细胞向子宫壁外浸润对于胎盘的生长及胎儿的发展起着非常重要的作用，滋养细胞的异常调节可产生一系列不良妊娠结局，如葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒癌及胎盘部位滋养细胞肿瘤（placent site trophoblastic tumor，PSTT）。滋养细胞浸润与肿瘤细胞的浸润有很大的相似之处，但是与肿瘤细胞浸润的不同之处在于其有严格的时间及空间的调控，这有赖于细胞因子和激素等不同因子的调节，而这些因子是由胎儿及母体组织共同产生。目前，KiSS-1基因产物不仅可以抑制多种肿瘤细胞的转移，而且也可以通过结合G蛋白偶联受体KiSS-1R 抑制滋养细胞的浸润［35］。人KiSS-1 蛋白首先是由合体滋养细胞产生的，而KiSS-1R由绒毛膜外滋养细胞产生的，这就表明由合体滋养细胞通过旁分泌调节绒毛膜外滋养细胞的侵袭，但后续蛋白的调节机制目前研究尚不明确。辛礼辉等［36］运用免疫组织化学技术检测正常早孕绒毛、葡萄胎、绒癌及PSTT中NF-κBp65、CD44v及Kiss-1的表达情况，结果提示Kiss-1在正常早孕绒毛、葡萄胎、PSTT及绒癌中表达依次下降,而且Kiss-1在绒癌中表达均低于其他组,由此可推测Kiss-1 的表达的降低可能在绒癌的远处转移及浸润中起比较重要的作用。在这里，我们可以了解到KiSS-1抑制滋养细胞侵袭性的生物学机制有部分共同特征，但同时也存在组织特异性，绒癌表现为恶性程度极高，很容易发生远处转移。张弘等［37］的动物实验研究结果显示：以含有人KiSS-1基因全长cDNA 的重组真核表达载体pcDNA3-KiSS-1 转染滋养细胞株JAR 发现，真核表达载体pcDNA3-KiSS-1 转染滋养细胞后，滋养细胞的生长、增殖能力不受影响，但侵袭能力明显受到抑制，提示KiSS-1 基因表达增高导致滋养细胞浸润不足，影响胎盘血管的生理性重铸。Dhillo 等［38］通过检测正常妊娠组以及恶性滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）患者循环血液中KiSS-1 蛋白及HCG 的水平，其结果显示正常妊娠组中KiSS-1 蛋白是显著升高的，特别是在正常妊娠的前3个月，血浆中KiSS-1蛋白的免疫活性浓度测定结果显示：在恶性GTN 中其免疫活性是升高的，而在化疗后其免疫活性显著下降；血清中HCG浓度在化疗前后的变化情况与KiSS-1蛋白的免疫活性变化是一致的，而且两者之间的关系也比较密切。因此KiSS-1蛋白的免疫活性可能是继HCG后成为恶性GTN患者的新的肿瘤标志物。

4 问题与展望

KiSS-1 基因在肿瘤转移抑制及侵袭过程中起着非常重要的作用，但因其在恶性肿瘤转移中的表达往往下降的，提示预后也相对较差。通过测定肿瘤组织中KiSS-1表达的缺失可能在预测妇科恶性肿瘤淋巴结转移的重要标志，检测KiSS-1 的表达情况可能筛选出需要加强治疗的患者，为肿瘤的治疗提供了新的靶点。但是，查阅相关文献后发现，目前在国内外尚无KiSS-1在其他妇科恶性肿瘤抑制转移及浸润之间关系的研究，如外阴癌、子宫肉瘤等，而子宫肉瘤为高度恶性的肿瘤，极易发生浸润和转移，故可以进一步研究KiSS-1在其中可能的分子机制与生物学行为的关系。另外，目前已经合成了4种KiSS-1蛋白的多肽拮抗剂及一种小分子拮抗剂，对治疗激素依赖性生殖系统疾病提供了独特的治疗方法［39］。但是KiSS-1基因及其蛋白产物与受体之间相互作用在肿瘤的发生发展及转移过程中的具体机制有待进一步研究。随着人们对肿瘤转移的生物学行为研究的深入，我们可能通过基因工程技术，在肿瘤中导入外源性重组的KiSS-1 基因，增强肿瘤中KiSS-1 缺失基因有功能的表达，或者拮抗KiSS-1/KiSS1R 通路的传导，升高肿瘤患者中KiSS-1 蛋白水平，从而在基因水平上达到治疗肿瘤浸润和转移的效果。

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