糖尿病患者接受雷帕霉素洗脱支架植入术后血管再狭窄的研究进展

张 彦，杨永健

自从1987 年报道的第一例血管成形术以来［1］，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）成为治疗冠状动脉狭窄的最常见术式。但是这种血管成形术后半年内冠状动脉再狭窄的发生率高达30%～50%［2］。PCI 术后再狭窄是指复查冠状动脉造影提示支架内或支架后5mm 范围内血管管腔狭窄程度＞50%，参照血管为支架远端正常血管［3］。随着药物洗脱支架的使用，冠脉再狭窄的发生率下降至5%以下［4-6］。同时患有糖尿病的患者较未患糖尿病的患者更容易出现再狭窄，而且只在使用雷帕霉素洗脱支架的病患中发现这种显著性差异，使用紫杉醇洗脱支架的患者中未发现这种显著性差异［5］。

1 雷帕霉素、mTOR和血管再狭窄

雷帕霉素（Rapamycin，RPM）是1975 年由加拿大科学家从太平洋Rapa Nui 岛的土壤中分离出来的吸水性链霉菌的代谢产物,属于大环内脂类化合物。纯净的RPM为白色结晶,分子式C51H79NO13,分子量为914,易溶于乙醇等有机溶剂,是亲脂化合物,不溶于水。RPM 在人和哺乳动物体内主要通过肝脏微粒体酶系的细胞色素P450代谢,最后经胆汁排泄,服用RPM 后血药浓度在1h 内达高峰,半衰期为57～62h。RPM 具有抗真菌和免疫抑制作用,1999 年美国FDA 批准将RPM 作为免疫抑制剂在临床上应用［7］。RPM 是一种细胞周期调节因子,能抑制细胞周期依赖性激酶（CDK）活性,抑制细胞周期蛋白的表达和细胞周期蛋白依赖性激酶复合体的出现,使细胞分裂受阻于G1 期而不能进入S 期。RPM 能直接阻断细胞转录、翻译过程,以及干扰核苷酸的生物合成来抑制细胞增殖。体外培养显示RPM 对人和大鼠VSMC增殖有抑制作用,动物实验证明口服RPM 能显著降低冠状动脉内膜增殖和血管再狭窄的程度，动物实验中植入RPM 支架能抑制动脉内膜增生，RPM 支架能抑制VSMC 的增殖和迁移［7］。FIM（First In Man）试验、RAVEL 试验、SIRIUS 试验均显示RPM 洗脱支架具有肯定的抗动脉再狭窄的作用，并最终促成PRM支架的广泛使用。

雷帕霉素在体内的作用靶蛋白为mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mammalian target of rapamycin），雷帕霉素能与他克莫司结合蛋白-12（FK506-binding protein12，FKBP-12）形成一个复合物抑制mTORC 的活性［8］。mTOR 蛋白属于磷酸肌醇3 激酶（phosphoinositide 3 kinase，PI3K）相关激酶，通过与多种蛋白结合成复合物mTORC1（mTOR complex 1）和mTORC2发挥其生理功能［8］。

mTORC1 主要由4 部分组成，分别是mTOR、mTOR调节相关蛋白（regulatory-associated protein of mTOR，Raptor ）、mLST8（mammalian lethal with Sec13 protein 8，又名GbL）、富含脯氨酸的AKT底物（proline-rich AKT substrate 40 kDa，PRAS40）。目前认为，Raptor作为mTORC1的支架并负责招募mTOR底物。PRAS40 对复合物活性起负性调节作用，PRAS40 抑制4EBP1 与raptor 结合，并抑制mTORC1的活性。mLST8 的功能尚不明确［9］。mTORC2 主要由4 个不同的蛋白质组成，分别是mTOR、对雷帕霉素不敏感的伴随物（rapamycin-insensitive companion of mTOR，Rictor）、哺乳动物应激活的蛋白激酶反应蛋白1（mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1，mSIN1）、mLST8。Rictor 和mSIN1 之间的相互作用是复合物的结构基础，两者相互作用能使彼此结构更加稳定。mLST8 对于mTORC2 功能的维持也是不可缺的，去除mLST8 会严重降低mTORC2 的稳定性和活性。

mTORC1的靶蛋白中，真核翻译起始因子结合蛋白（eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1，4EBP1）和核糖体蛋白S6 激酶1（p70 ribosomal protein S6 kinase1，S6K1）在控制蛋白合成方面起到重要作用，它们可以活化下游多种启动因子，翻译的产物包含与细胞周期相关的蛋白以及核糖体、起始因子和延伸因子等翻译装置的必需组分。有研究表明，mTOR激活的下游通路4EBP1和S6K1主要负责调控哺乳动物细胞的大小［10］。mTORC1 的下游靶蛋白固醇调节成分结合蛋白（sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1）和过氧化物酶体增殖子激活受 体γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）与脂质合成有关，mTORC1 可以促进脂质的合成。另外，mTORC1还可抑制自吞噬［8］。

过去认为只有mTORC1 对RAP 敏感，而mTORC2 对RAP 不敏感。新近的研究表明，慢性的RAP 干预可以作用于mTORC2，并通过mTORC2 导致胰岛素抵抗和糖耐量受损；而RAP 通过抑制mTORC1 使小鼠、酵母、蝇的寿命延长和增强了它们的胰岛素敏感性［11］。有研究表明，代谢综合征的患者血液中测得的mTOR含量明显低于正常人，mTOR含量的减少，使RPM的作用减弱，这可能是糖尿病病人在RPM支架植入后较无糖尿病病人更容易出现血管再狭窄的原因之一［12］。

2 糖尿病与动脉粥样硬化、再狭窄

近30 年来我国糖尿病患病率显著增加，2002 年全国营养调查同时调查了糖尿病的流行情况，在18岁以上的人口中,城市糖尿病的患病率为4.5%，农村为1.8%。中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组报告2 型糖尿病并发症患病率分别为：高血压34.2%，脑血管病12.6%，心血管病17.1%，下肢血管病5.2%。随着近期非糖尿病的心血管疾病死亡率的下降，与糖尿病相关的心血管疾病倍受人们的关注。美国心脏协会（AHA）在1999 年发表的宣言中提出“DM 是一种心血管疾病”，并将糖尿病列为“冠心病等危症（CHD risk equivalents），一项对美国中老年人群7年的前瞻性的流行病学研究的结果显示，无心肌梗死（MI）病史的糖尿病患者发生MI 或死亡的危险性与已经发生过MI 的非糖尿病患者再次发生MI 或死亡的危险性相同。用通俗的语言对这一现象的描述是“在中老年人群中，患DM相当于发生了MI”，更加强调了糖尿病和动脉粥样硬化的关系。糖尿病被公认为是动脉粥样硬化和支架植入术后再狭窄的危险因素，但糖尿病往往伴随着一系列的症候群，诸如高血糖、胰岛素抵抗、脂代谢和蛋白代谢紊乱、自身性炎症等，具体是哪些因素通过怎样的途径直接或间接导致了动脉粥样硬化和再狭窄是人们关注的重点。

胰岛素抵抗是2型糖尿病、代谢综合征的主要特征，比较被广泛接受的观点是即便在不存在糖尿病和糖耐量受损的情况下，胰岛素抵抗仍是一个独立的致动脉粥样硬化和再狭窄的危险因素，这种危险会因为伴随的高血糖而增加［13］。然而胰岛素抵抗和高胰岛素血症往往同时存在，到底是胰岛素抵抗还是高胰岛素血症是致血管粥样硬化和再狭窄的原因，胰岛素在动脉粥样硬化和再狭窄的进程中发挥着致病作用还是预防作用。Danna M.Breen和Adria Giacca在近期的一篇综述中列举了大量的体内、体外实验以及临床观察的数据，指出目前胰岛素在动脉粥样硬化疾病进程中的作用仍存在争议，一些研究者认为胰岛素作为一种生长因子有致动脉粥样硬化作用，而另一些学者则认为胰岛素抵抗才具有致动脉粥样硬化作用。文章最后提出：目前的证据证明胰岛素对血管的作用与剂量、时间、细胞类型等因素相关，但在再狭窄和动脉粥样硬化的模型中均发现胰岛素具有血管保护作用，故倾向于认为胰岛素抵抗在血管遭受创伤后对血管产生不利作用［13］。有学者将APOE 小鼠的胰岛素受体基因敲除，发现其发生动脉粥样硬化的程度和速度明显加快［14］。

鉴于胰岛素对血管的保护作用，在临床上对于冠心病合并糖尿病进行介入治疗的患者，一些医生倾向于用胰岛素控制血糖。UKPDS 研究后10 年随访发现，早期强化降糖治疗具有代谢记忆效应，可长期降低2型糖尿病患者的微血管和大血管并发症。但是，2008年以来，相继公布了3项具有重要影响的强化降糖治疗试验，即ACCORD 研究、ADVANCE 研究和VADT研究结果均表明，接受强化降糖治疗的患者不仅未显示出大血管获益，其不良反应事件反而有所增加。这可能是因为已经确诊糖尿病的患者，多数已经发生亚临床型或临床型心血管靶器官损害，高血糖固然有害,但每一次严重低血糖事件均可能为患者带来致命性的影响，这可能是这些研究中受试者未出现明显大血管获益的重要机制。

内皮是人体内最大的内分泌器官，它在调节血管平滑肌的弛张度，控制血小板的附着凝聚和局部血块形成以及在血管的生长中发挥着重大作用，内皮损伤被认为是动脉粥样硬化的启动因素。支架植入、球囊扩张对血管本身是一种机械性的损伤。有学者使用球囊扩张家兔颈动脉来模拟PCI 术后血管对损伤的反应，发现在机械损伤后血管新生内膜和VSMC的增殖活性均有明显增加，在两周时高血糖组和糖尿病组的厚度较正常组活性低，两周时正常组血管平滑肌的增殖活性高于糖尿病组，但管壁内IGF-1含量却无差异［15］。

冠心病和糖尿病既各自独立，又内在联系，慢性炎性反应是其共同的病理基础，所以冠心病合并糖尿病者存在更为严重的炎性反应，其体内炎性因子较单纯冠心病或糖尿病均高［16］。刘建立等［17］测定了PCI术后患者血清炎性因子超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）、白细胞介素-6（IL-6）的含量，发现糖尿病患者上述三种炎症因子的浓度和Gensini 评分差值均显著高于非糖尿病组。

糖尿病所伴随的其他症候群，如高脂血症、肥胖、高血压，都是致动脉粥样硬化和再狭窄的危险因素。综上所述，糖尿病所致的动脉粥样硬化和再狭窄，并非单一因素造成，而是众多因素共同参与，针对每一个个体，其发挥主要作用的因素又有不同。

3 结束语

雷帕霉素作为一种免疫抑制在临床上使用时间较长，雷帕霉素洗脱支架在介入治疗中的使用也有相当时间，其对预防PCI 术后再狭窄做出了重要贡献。针对糖尿病合并冠心病的患者，在其接受介入治疗时，推荐使用药物洗脱支架以预防术后再狭窄，但仍有较高比例的糖尿病患者在接受药物洗脱支架后发生再狭窄。就上文所涉及的一些文献，作者推断，可能是糖尿病患者体内mTOR表达较正常人少，在进行RPM 支架治疗时，其受到的抑制平滑肌细胞增殖的治疗益处少于正常人群，故而会出现较多的再狭窄。也有可能是mTORC1和mTORC2在糖尿病患者体内的比例不同，从而导致在同样使用mTOR抑制剂时效果不同。也可能是糖尿病本身所存在许多致动脉粥样硬化作用，如高血压、血脂异常、炎症反应等，这种作用强于RPM支架的预防再狭窄作用。相信随着临床和基础研究的不断深入，对糖尿病介入治疗后再狭窄的机理会更加明确，从而出现更加行之有效的预防和治疗手段。

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