自发性脑出血的病因学研究进展

程媛媛 综述，曾宪容 审校

自发性脑出血（spontaneous intracerebral hemorrhage）是指非外伤情况下各种原因引起的脑动脉、静脉和毛细血管自发性破裂引起的脑实质内出血。自发性脑出血是一种多因素疾病，普遍认为是由多个相互重叠的危险因素和多因素病因引起的恶性级联过程。自发性脑出血是常见的脑血管疾病，严重威胁着人类的生命与健康，在各种脑血管病的病死率中排名居首位，其存活者中大约有75%遗留不同程度的肢体瘫痪症状。

多年来自发性脑出血的相关研究很多，近年来在脑出血的新的危险因素、识别假定脑出血的临床前标记的新的成像技术、治疗方案以及脑出血后预后指标等研究领域取得了一定成绩。本文就近年来关于自发性脑出血病因方面的相关进展予以综述。

1 高血压与脑出血

研究发现，高血压病仍居原发性脑出血病因首位。高血压是脑出血的一个最重要的独立危险因素。绝大多数研究认为，高血压性脑出血发生在脑实质深部与脑叶，持续高血压可导致小动脉纤维素样坏死形成颅内微动脉瘤，微动脉瘤的破裂引起颅内出血［1］。有学者发现，脑出血患者破裂的血管存在严重的动脉粥样硬化，使管腔狭窄、扭曲，血管阻力增大，舒缩功能减退［2］。由此可见，血管内弹力层的破坏、动脉粥样硬化及颅内微动脉瘤的形成可能是脑出血发病中重要的病理过程。Maurino等［3］认为脑出血后的高血压水平才是导致血肿内血管破裂出血的真正原因，而脑出血后血肿扩大的原因目前尚无定论。通过11个病例对照研究的meta 分析显示，高血压患者与血压正常者相比患脑出血的危险性增加近3.5倍［4］。另一项meta 分析表明，既往有高血压病史或测量血压>160/90mmHg 时，发生脑出血的危险性超过正常者9倍［5］。研究还表明，即使在正常范围内的血压升高发生脑出血的风险也呈线性增加［6］。

2 先天性血管畸形与脑出血

继发性脑出血多发生于先天性血管畸形。脑出血患者入院后行数字减影血管造影术后被明确证实为脑动静脉畸形、动脉瘤、静脉窦血栓及Moya Moya病等。先天性血管畸形最常见的是动静脉畸形。目前的研究表明除了先天性的易感性，颅内动脉瘤的形成涉及各种高危因素，如性别、年龄、高血压、动脉粥样硬化等，颅内动脉瘤还与酒精、冠心病和血脂水平相关。Gu YX［7］等的研究表明女性及年龄是颅内动脉瘤重要的风险因素，颅内动脉瘤大多发生在40～60岁的女性，随年龄的增加疾病风险也随之增加。吸烟和高血压病是颅内动脉瘤的独立危险因素。

脑淀粉样血管病是脑出血的一个重要危险因素。脑淀粉样血管病是指β-淀粉样蛋白积累于病变血管壁的中膜和外膜，导致血液渗过血管壁［8］。动脉粥样硬化是导致Moya Moya病的一个主要原因［9］，在高龄人群中散发性脑淀粉样血管病是老年人非外伤性脑出血的常见病因,其发病率及严重程度随着年龄的增加而增加，90岁以上的老年人，几乎有一半患有不同程度的脑淀粉样血管病。除了脑出血，脑淀粉样血管病也增加阿尔茨海默氏病的风险，提示脑出血和阿尔茨海默氏病之间部分重叠的机制。目前脑淀粉样血管病的研究大多集中在对其早期识别和风险分层的早期标志物方面。因此，脑淀粉样血管病作为脑出血的危险因素的一级预防是很受限的。

另外，临床中病因不明的脑出血的原因可能是隐匿性血管畸形，血管畸形病变具有隐匿性，血管造影检查也不易发现［10］。提示我们临床上遇到脑叶出血的青年患者或血压正常、无凝血功能障碍的中老年患者应建议其行DSA 检查或手术探查查明病因，避免脑出血的再次发生。

3 血液系统疾病与脑出血

血液系统疾病也是脑出血的常见病因，脑出血是血液病患者尤其是白血病患者最终死亡原因之一。白血病患者由于血小板数量减少、凝血功能障碍、高白细胞血症、低血红蛋白及血管内皮损伤等原因导致脑出血。研究报道急性髓细胞样白血病患者的脑出血发病率远高于其他恶性血液病患者［11］。淋巴瘤侵蚀中枢神经系统的患者比急性白血病患者更容易发生脑出血。血友病患者由于自身缺乏凝血因子，容易发生脑出血。

4 血脂与脑出血

脂类代谢异常、脂质过氧化是引起动脉硬化和自发性脑出血的重要危险因素。但越来越多的纵向研究证据表明，高胆固醇血症患者患脑出血的风险较低［12］，这与早期的病例对照研究中提出的高胆固醇是脑出血的危险因素［13］并不一致。确切的机制仍不清楚，可能与低胆固醇造成血管内皮损伤有关。Roquer J［14］等的研究表明低血清胆固醇和甘油三酯水平是自发性脑出血患者在出血第一个小时后死亡的强有力的独立预测因素。Tanaka T［15］指出低胆固醇血症合并高血压可能诱发血管坏死，从而导致自发性脑出血。而Iribarren［16］等认为低胆固醇血症仅与年龄大于65 岁的脑出血患者有联系。

5 药物治疗与脑出血

抗凝药物的使用，特别是华法林，被认为是脑出血的危险因素。自发性脑出血是华法林抗凝治疗的主要并发症，甚至监测患者的INR 值在目标范围内仍可能发生出血，提示INR 值并不完全准确反映华法林的疗效。美国临床机构报告指出可能与患者自身体外凝血酶生成血清甘油三酯水平降低有关［17］。同时指出，口服抗凝药物治疗的人群比未口服抗凝药物治疗的同龄人出血危险性高出8～11 倍。因此，迫切地需要更好的风险分层策略，以更好地平衡利益相关的不良事件的发生。抗凝药物的使用增加脑出血的风险，还扩展到其他的香豆素衍生物，如醋硝香豆素，其在欧洲比华法林更常用［18］。发表在JAMA杂志上的一篇大型meta 分析显示，阿司匹林使心肌梗死和缺血性卒中（IS）的绝对风险（AR）降低，而出血性卒中的绝对风险（AR）值增加［19］。

6 其他原因与脑出血

除了年龄、种族外，肥胖、吸烟、饮酒、糖尿病及遗传基因也是脑出血的危险因素［20］。有研究报道，肥胖不是脑出血的独立危险因素［21］，但是在高血压、糖尿病基础上，肥胖会增加脑出血的风险。Tobias.K和R.Monforte 等［22-23］研究表明，经常吸烟和大量饮酒是脑出血的危险因素。其中吸烟会加重动脉粥样硬化，烟草中的尼古丁刺激交感神经，使血管收缩，血压升高，损害颅内动脉管壁弹力层，使血管动脉硬化而引起脑出血，同时吸烟还能增加颅内动脉瘤形成的风险［24］。Hillbom M等［25］认为酒精和高血压病的协同作用会增加脑出血的风险。酒精摄入量的增加与脑出血的风险呈线性剂量-反应关系［26］。最近由698 782 个参与者参与的102 个前瞻性研究提出糖尿病是脑出血的危险因素［27］。

对于脑出血的遗传倾向的证据来自于对家族的研究，已经确定一些单基因疾病导致脑出血。如家族性淀粉样血管病等，多由于APP基因的常染色体显性遗传的基因突变及脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的NOTCH3 基因突变引起的［28］。到目前为止，只有APOE 基因已被确定为脑出血的一个强大的遗传危险因素。

肝硬化、肿瘤、脉管炎及子宫内膜异位症等都可引起继发性脑出血。研究表明各种毒品也可引起脑出血，最常见的有苯丙胺、古柯碱和甲基安非他明，临床上对已排除动静脉畸形、动脉瘤及有毒品接触史的青年患者尤为重视。

综上所述，脑出血的病因复杂，目前已知最常见的病因仍然是高血压。但是，其他原因也需要充分重视,不同原因导致脑出血可能会出现不同的治疗及预后。充分认识脑出血的病因，对临床治疗及患者的预后意义重大。

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