卵巢储备功能下降的治疗进展
2014-03-03综述腊晓琳审校
周 全 综述 腊晓琳 审校
(新疆医科大学第一附属医院生殖助孕中心生殖医学科， 乌鲁木齐 830054)
随着经济社会压力的增大、生活环境的污染及妇女生育年龄的推迟，不孕症的发病率逐年上升，卵巢储备功能下降(decreased ovarian reserve，DOR)发病率的增加，严重影响着广大妇女的生殖健康和生活质量。卵巢储备能力下降，有可能发展为卵巢功能衰竭。因此，早期预测及改善卵巢储备功能低下患者的卵巢反应，可以延缓卵巢早衰，从而提高妊娠率。
1 卵巢储备功能下降的定义及诊断
卵巢储备功能指卵巢皮质区卵泡生长发育形成可受精卵母细胞的能力，是指卵巢内存留卵泡的数量和质量，反映女性的生育潜能。卵巢储备功能下降(DOR)是指卵巢产生卵子能力减弱及卵母细胞的质量下降，导致生育能力下降及性激素的缺乏。目前对于卵巢储备功能下降尚无统一诊断标准，临床诊断多采用10 IU/L <基础FSH(base follicle stimulating hormone,bFSH)<40 IU/L时提示卵巢储备功能下降。有关研究采用10 IU/L
2 卵巢储备功能下降的病因
随着女性年龄的增长，卵巢储备功能会逐渐下降。除了卵巢功能的生理性衰退外，还有以下原因：(1)遗传因素：Shamilova等[2]研究发现，必须2条X染色体结构正常才能维持卵泡的数量。遗传学界认为X染色体的长臂影响卵巢功能。(2)卵巢破坏性因素：盆腔感染、化疗及盆腔放疗史、子宫内膜异位症、卵巢手术史。Santoro[3]认为40岁之前切除一侧或部分卵巢后，卵巢所分泌的激素水平降低，从而引起垂体分泌的FSH升高，则另一侧卵巢发生DOR的概率增加。(3)免疫学因素：有证据提示，卵巢储备功能与自身免疫有关。卵巢自身免疫损伤相关机制尚不清楚。Ruessell等[4]报道干扰素γ(IFN-γ)激活一系列细胞因子而引起卵泡的过度闭锁，从而导致卵巢抗原靶细胞损伤和凋亡及卵巢的过度损伤和凋亡，最终导致卵巢储备功能下降。(4)环境、社会心理和生活方式的因素：如环境污染、环境毒物、不良生活方式及工作、生活压力。长期的紧张、焦虑、忧郁等负面情绪可影响中枢神经系统以及下丘脑—垂体—性腺轴分泌水平，引起卵泡刺激素、黄体生成素的异常分泌，进而直接影响卵巢功能，严重者发生POF。
3 卵巢储备功能下降的处理策略
目前体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)已成为治疗不孕症的常规方法，而据统计，卵巢储备功能下降的患者约占不孕症的10%[5]，且比例在不断上升。在促排卵过程中，卵巢储备功能下降表现为卵巢对超促排卵的反应低下或无反应。即使成功妊娠，也面临着较高的流产率。因此早期诊断卵巢储备功能下降并给予相应治疗，改善卵巢储备功能，有利于提高临床妊娠率。从各种辅助药物及预处理到卵巢刺激方案的选择，研究学者们一直在探究改善卵巢储备功能低下的有效方法。
3.1辅助药物治疗及预处理卵巢储备功能低下患者，除在用药剂量和方案方面进行调整，近年来也发现一些辅助药物和中药调理可以在一定程度上改善妊娠结局。
3.1.1 口服避孕药物(OC)或雌激素预处理 一些学者认为，超促排卵前口服避孕药或戊酸雌二醇可改善DOR患者的反应性，可提高其妊娠率和活产率[6-8]。口服避孕药物预处理(Oral contraceptive pill,OCP)和黄体期口服雌激素在一定程度上可能改善了卵巢反应不良患者的卵泡同步性，降低周期取消率，临床妊娠率有增高的趋势。Huirne等[9]报道，促排卵前卵泡发育同步的患者数目在OCP治疗组中较对照组明显增加，说明OCP后卵泡发育较同步，卵泡大小均匀一致。有随机临床试验表明DOR患者在行GnRH拮抗剂方案前进行OCP预处理并没有改善其妊娠率及种植率，但可以减少促排卵中所需FSH的剂量及持续时间[10]。Rombauts等[11]报道使用GnRH拮抗剂方案前进行OCP，卵巢对Gn反应降低，Gn的使用时间及用量增加，流产率升高，认为OCP对临床结局的不良影响，再次提出了OCP对COS效果和IVF妊娠结局影响的利弊问题。目前仍需要大量证据评估OCP对卵巢刺激的效果及对卵巢储备功能下降和卵巢低反应的影响。
3.1.2 脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA) 脱氢表雄酮是由肾上腺、中枢神经系统、卵巢卵泡膜细胞共同分泌的一种具有雄激素活性的激素，广泛分布于人体的组织器官和循环系统中，并在外围组织中转化为更具活性的雄激素和雌激素[12]。随着年龄的增长，DHEA分泌减少，因此一般认为脱氢表雄酮与人体衰老有关。近年的研究表明，DHEA与卵巢功能有着更为密切的关系[13]。在生理剂量下，DHEA可提高血液中胰岛素样生长因子(IGF-1)的浓度，并作为雌激素的前体激素[14]。动物实验表明，给大鼠注射一定剂量的DHEA，可成功诱导多囊卵巢综合征(PCOS)模型[15]，这是一种卵巢活性过高的病理状态。当前研究已证实脱氢表雄酮可降低流产率、减少胚胎非整倍体性而增加怀孕概率、改善卵巢功能[16]。据统计世界上约1/3的生殖中心开始使用DHEA改善DOR患者的治疗结局[17]。2006年Barad等[18]的一项针对25例患者的自身对照研究显示，DHEA辅助治疗后周期获卵数、受精率、移植胚胎数及胚胎评分较前1个周期显著增加。可见，DHEA能增加卵母细胞和胚胎数量，改善卵母细胞和胚胎质量，提高卵巢对Gn的反应性。因此学者推断DHEA不仅能够增加获卵数，而且能够改善卵巢储备功能[19]。但Narkwichean[20]等进行的Meta分析表明在DOR患者中使用DHEA辅助处理并不能提高其卵巢反应及改善体外受精的结局。目前需要大量数据证据评估DHEA对DOR患者体外受精的影响。
3.1.3 重组人黄体生成素(Recombinant LH，r-LH) 根据卵泡发育的LH阈值理论[21]，如果血清中LH水平低于卵泡发育的阈值，卵母细胞不能完全成熟，卵子的受精率及临床妊娠率均会下降。Fleming等[22]研究认为，血清LH水平过低将导致获卵数、移植胚胎数和可供卵冷冻胚胎数量明显减少，可能需要更高水平的LH来满足卵泡发育的需要。Matorras等[23]针对131例年龄为35～39岁行ICSI助孕的妇女的研究中，发现从COS的第6天开始添加r-LH 150 U，并持续至注射重组人绒毛促性腺激素日为止。结果发现，添加LH的63例患者较未添加的68例患者有更高的胚胎种植率和活产率。但也有研究发现，在促性腺激素受体激动剂方案中，添加外源性LH组比没添加组的卵母细胞质量明显较高，但其种植率及临床妊娠率未见明显差异[24]。Musters等[25]发现，对年龄为35～41岁行助孕治疗的患者中，单独使用rFSH组与联合应用rFSH和rLH组的优质胚胎质量并没有统计学差异。
3.2卵巢刺激方案的选择在体外受精-胚胎移植的治疗中, 随着卵巢储备功能下降, 卵细胞里所聚积的氧自由基对次级卵母细胞的杀伤作用逐渐明显, 显著降低了获卵数和可移植胚胎数。对卵巢储备功能低下的不孕症患者，在进行体外受精-胚胎移植助孕过程中探索一种卵巢刺激方案以获得足够数量且高质量的卵子，一直是困惑ART技术的一大难题。
3.2.1 短方案 短方案是以往除标准长方案外最普遍应用的IVF促排卵方案，主要用于年龄较大、卵巢储备功能下降和可能存在卵巢低反应的患者。短方案利用GnRH-a开始时对垂体的flare-up作用，引起垂体Gn急剧释放，从而增强对早期卵泡的募集作用，在中晚期降低受体敏感性及受体量，对垂体产生抑制作用，从而防止过早LH峰。但在治疗过程中易发生卵泡发育不同步、卵泡大小差异明显、获卵数少而周期取消率高等现象。Surrey等[26]研究了34例既往周期行IVF失败的患者，应用低剂量短方案，自月经周期第3天开始应用亮丙瑞林0.08 mg/d，使周期取消率明显降低。
3.2.2 拮抗剂方案(Gonadotropin releasing hormone antagonist, GnRH-ant) GnRH拮抗剂临床上用于抑制自发性LH峰，作用快速、完全，用药时间短，避免提前排卵，以便按预定时间进行取卵手术操作、完成IVF-ET治疗。Griesinger等[27]报道了在德国注册的IVF中心的资料：大部分周期使用激动剂长方案；GnRH-ant主要用于多次IVF治疗未孕的患者或年龄较大的女性。GnRH-ant在IVF周期促排卵应用中的安全性和有效性在一些前瞻性研究中有效地降低水平LH而不产生flare-up现象，降低了周期取消率，为其在超促排卵中的应用提供了有利的条件。GnRH-ant没有GnRH激动剂(GnRH-a)使用初期的激发作用以及对垂体过度抑制的副作用，所以在药物停止使用后，垂体没有滞后效应[28]。Cheung等[29]将66例卵巢反应不良患者随机分成GnRH-ant与长方案(GnRH-a)两组，发现两组间周期取消率、Gn用量、促排卵天数、平均成熟卵泡数、获卵数、胚胎数均无显著差异；两组种植率相似，但GnRH-ant组可移植胚胎数显著高于GnRH-a组。GnRH-ant组妊娠率高于GnRH-a组，但差异无统计学意义。
3.2.3 微刺激方案 与长方案相比较，微刺激方案的Gn注射剂量与时间显著降低，可以减少外源性的Gn的毒性作用[31]。微刺激方案与常规降调的促排卵周期相比，妊娠率相近。但微刺激常常使患者出现内源性LH峰提前而诱导卵母细胞早排，增加取消取卵和胚胎移植的风险，给临床的常规应用带来不便。
越来越多的研究报道了大剂量Gn对卵母细胞正常的减数分裂、发育潜能和表观遗传修饰的影响[32]。过量的FSH会干扰卵母细胞正常减数分裂，导致卵母细胞染色体畸变，非整倍体形成[33]。而微刺激方案用药量少，大大降低了子代染色体异常的风险。Polinder等[34]通过随机对照研究发现，微刺激方案相对传统的促排卵方案更经济安全，每得到一个活产新生儿所需花费显著降低。deKlerk等[35]从心理学角度证实，IVF治疗失败后，接受微刺激方案患者情绪症状持续时间较标准方案显著缩短。
3.2.4 自然周期 自然周期方案是最符合人生理状态的IVF-ET治疗方案。DOR者在超排中可能发生卵巢低反应，Ata等[36]对304例卵巢低反应者随机分3组治疗，结果显示自然周期组的临床妊娠率(20%，6/30)显著高于拮抗剂方案组(14.4%，13/90)和微刺激组(15.4%，4/26)，认为自然周期方案经济、安全，是卵巢低反应者的理想治疗方案。
胚胎种植率为子宫内膜容受性优劣的重要临床评价指标，研究显示自然周期的子宫内膜的容受性优于促排卵周期[37]。Morgia 等[38]将129例卵巢反应不良者随机分为自然周期与微量超短促排卵周期组行对照研究，结果显示妊娠率无显著差异，但自然周期的种植率高于促排卵周期。Macklon等[39]认为，超排卵时，黄体早期出现的超生理剂量的雌、孕激素刺激卵巢后，雌、孕激素的比例、生长因子的浓度、黏附分子的密度都发生变化，从而直接或间接影响了子宫内膜的生长。推测可能是由于超排卵周期中外源性激素的应用使得子宫内膜上的受体和相关因子的表达异于自然周期，改变了子宫内膜的种植窗。从而使胚胎的种植率降低[40-42]。但是自然周期IVF则不存在这些问题，自然周期的子宫内膜对胚胎的容受性要优于促排卵周期的内膜。
3.3中医中药据中医理论，通过辨证论治，中药可以降低FSH水平，明显地改善卵巢储备功能，促进月经的恢复。现代研究亦表明，中药具有多系统、多环节、多靶点的整体调节功能，其作用机制主要有下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，单胺类神经递质的释放、卵巢与子宫局部细胞因子的产生及自身免疫抑制等几个方面。并且，中医中药在改善卵巢储备功能、提高卵巢对促性腺激素的反应性及子宫内膜的容受性等方面均具有优势。中医药具有整体调控、多系统、多环节、多靶点的特点，可以提高卵巢对促性腺激素的反应性和卵巢中性激素受体的含量，改善卵巢储备功能，促使卵巢功能恢复，安全有效且疗效稳定，避免了应用西药时诸多相对禁忌及潜在致癌的种种弊端，对女性卵巢功能衰退类疾病的防治意义重大。
现代医学研究普遍认为，针灸能激活脑内多巴胺系统，调整性腺轴的自身功能，使生殖内分泌恢复正常的生理动态。有研究证明电针疗法可以改善患者的卵巢储备功能，Chen等[43]观察了60例卵巢储备功能下降的患者，使用电针疗法的患者的卵母细胞质量及妊娠结局高于假针组患者。滕辉等[44]报道65例排卵障碍的患者随机给予针灸配合电针疗法及口服克罗米芬治疗，电针组治愈率明显优于口服克罗米芬组。也有部分研究对电针提高妊娠率持不同观点。Domar等[45]认为，电针对IVF-ET患者的妊娠率没有影响；So等[46]认为，针刺提高妊娠率是起到了安慰剂的作用。因此针灸在促排卵中的应用仍是一个值得深入研究的问题，其具体机理仍值得进一步探索。
目前，卵巢储备功能下降越来越受到临床医生的关注，正确地评估卵巢储备功能不仅能改善辅助生殖治疗的预后，而且对有效控制超促排卵用药具有指导作用，指导临床采取最佳的个体化超促排卵方案，以达到理想的妊娠结局，是辅助生殖技术最终能否成功的关键。
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