氯沙坦影响大鼠心肌梗死后心室重塑的机制研究*

崔贞玉，韩素霞，冯磊，董晓光，郭李平，常建梅

氯沙坦影响大鼠心肌梗死后心室重塑的机制研究*

崔贞玉**，韩素霞，冯磊，董晓光，郭李平，常建梅

目的：探讨血管紧张素转换酶（ACE）2对大鼠心肌梗死（MI）后心肌组织中血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的表达与心肌重塑的影响，进一步阐明氯沙坦对大鼠MI后心肌重塑的作用机制。

血管紧张素转换酶2；心肌梗死；血管紧张素Ⅱ；心肌重塑；氯沙坦

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:629.)

心血管疾病严重危害着人类健康，据《中国心血管病报告》我国心血管疾病患者已达2.3亿，每年约300万人死于心血管病，位居死亡原因首位，发病率不断增加。统计资料显示，全球每年有1700万人死于心血管疾病，其中一半以上死于急性心肌梗死（AMI）。近十年来，我国AMI的发病率呈明显上升趋势，已接近国际平均水平。AMI起病突然，急性期死亡率约为30%[1]。众所周知，血管紧张素转化酶-血管紧张素Ⅱ-血管紧张素Ⅱ1型受体（ACE-AngⅡ-AT1）受体轴可使全身微动脉和静脉收缩，动脉血压增高，回心血量增加，AngⅡ是已知最强的缩血管活性物质之一。AngⅡ与AT1结合，介导了心室重塑过程中一系列生物化学反应[2]。2000 年欧洲Donoghue 等[3]报道了一种新发现的与人类ACE相关的羧肽酶, 称之为血管紧张素转换酶 （ACE） 2，ACE2 在结构上有42%的成分与ACE 保持一致。自发现ACE2 以来，越来越多的证据显示，ACE2在调节心脏和血管生理功能方面发挥重要作用。本文探讨ACE2对大鼠心肌梗死（MI）后心肌组织中AngⅡ的表达与心肌重塑的影响，进一步阐明氯沙坦对大鼠MI后心肌重塑的作用机制。

1 材料与方法

材 料：2012-03至2013-12选 取SPF级、 体 重（200±20） g、雄性SD大鼠32只（购自新疆医科大学实验动物研究中心；伦审号：IACUC-20121127010）；氯沙坦钾片（杭州默沙东制药有限公司生产）。

大鼠心肌梗死（MI）模型的建造：将大鼠采用随机数字表法随机分为4组：假手术组、MI组、MI+氯沙坦小剂量组和MI+氯沙坦大剂量组，每组8只。术前禁食12 h。将氯胺酮、阿托品、地西泮各1支混合后稀释一倍，按4 ml/kg腹腔内麻醉，固定，记录心电图。经口腔行气管插管，接呼吸机。消毒切口，铺无菌单，在左侧2、3肋间开胸，于左心耳右下缘1 mm、肺动脉圆锥左缘处用6号带针缝线结扎冠状动脉前降支，心电图显示不同肢体导联QRS波增宽增高，ST段弓背向上抬高0.2 mV以上。肉眼观察结扎后梗死区变苍白，则提示结扎成功。结扎成功后关胸。假手术组在心脏相应部位挂线，不结扎。4组术后24 h内给予吗啡4 mg/（kg.6 h）肌注镇痛，术后3天连续给予青霉素50万IU/（kg.d）肌注预防感染。于术后24 h开始灌胃给药，给药期1个月。假手术组和MI组给予蒸馏水等量灌胃，MI+氯沙坦小剂量组给予氯沙坦10 mg/（kg.d），MI+氯沙坦大剂量组给予氯沙坦20 mg/（kg.d）。

超声心动图检查：心肌取材前，各组大鼠行超声心动图检查，测量指标有：左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室舒张末期容积（LVEDV）。计算左心室射血分数（LVEF）。

左心室重量指数测定及取材：完成血流动力学测定后，将大鼠称重，腹腔内麻醉后腹主动脉放血致死，迅速打开胸腔，在心脏未停跳之前注入10% KCl液2～3 ml，使心脏于舒张末期停跳，取出心脏置于冰盐水中，冲洗干净，沿室间隔剪去右心室，滤纸吸干后称取左心室（包括室间隔）重量，计算左心室重量指数（LVMI）。最后，将左心室即心尖部心肌组织纵剖为二，分别置于液氮和4%多聚甲醛中保存。

心肌组织形态学观察：组织于4%多聚甲醛中固定，24 h后换一次液，48 h后进行石蜡包埋，切片。行苏木素伊红（HE）染色，光镜下观察心肌组织梗死后心肌细胞肿胀、坏死和炎症细胞浸润情况。

定量逆转录—聚合酶链反应（RT-PCR）：用Trizol试剂盒（瑞士roche公司）按说明书抽提心肌组织总RNA，逆转录试剂盒（瑞士roche公司）将1 μg RNA按其说明书逆转录为cDNA，最后以cDNA为模板进行PCR扩增。引物设计参考文献，由上海生工公司合成并纯化，ACE2引物： 上 游 5'-GTGGAGCACTGACTGGAGC-3'，下 游 5'-GACAGGAGGCTCGTAAGGTG-3'，扩 增 片 段 长： 403 bp；AngⅡ 引 物： 上 游5'-TTGGGTGCTGAGGCAAATCT-3'， 下 游5'-TTGGGTGCTGAGGCAAATCT-3'， 扩 增 片段长：244 bp；β肌动蛋白（β-actin）引物：上游 5’-CCCTGTGCTGCTCACCGA-3’， 下 游5’-ACAGTGTGGGTGACCCCGTC-3’，扩增片段长度：186 bp。β-actin的反应体系为40μl，AngⅡ和ACE2的反应体系为25 μl。目的基因的扩增条件：95℃下预变性5 min后，95℃变性30 s，最适退火温度30 s，72℃延伸30 s，35个循环后，72℃延伸7 min。其中AngⅡ、ACE2和β-actin的退火温度分别为60℃、55℃、57℃。取5 μl PCR产物于2%琼脂糖凝胶85 V电泳30 min。凝胶用全能型凝胶成像分析仪（美国Bio-Rad公司）摄像，录入计算机，用凝胶成像分析系统分析电泳条带的面积和平均灰度，计算样本的灰度值（面积×平均灰度），以各组β- actin灰度值为内参照，计算各指标的mRNA的相对表达量（相对灰度%）。

蛋白印迹（Western blot）法：用Western blot法检测心肌组织内ACE2和AngⅡ的蛋白表达量。提取心肌蛋白：取冷冻待用的心肌组织，加入10倍体积的蛋白裂解液+蛋白酶抑制剂，组织匀浆器匀浆，冰上裂解30 min后，超声粉碎机超声2 min，13000 r/min离心收集上清。用BCA蛋白定量试剂盒（北京天根公司）测定总蛋白含量，操作方法按照试剂盒说明书进行。确定电泳上样量50 μg,行聚丙烯酰氨凝胶电泳，积层胶电压80 V 15 min，分离胶电压120 V 1 h。电泳后用湿转法转膜5 h，将蛋白转移NC膜上。3%脱脂牛奶封闭1 h。膜用ACE2（1：1000，多克隆鼠抗）、AngⅡ（1:200，多克隆兔抗）抗体于4℃孵育过夜。以β-actin（1:500,多克隆鼠抗）作为内参对照。0.05%TBST洗液洗膜3次，每次5 min。分别以对应二抗常温孵育2 h。再用0.05%TBST洗膜3次，每次5 min。底物二氨基联苯胺（DAB）呈色法显色。各蛋白表达水平经全能型凝胶成像分析仪检测分析其吸光度值（A值），并以其内参的比值作为半定量指标进行各组间的比较。

统计学方法：所有统计数据均采用Excel软件及统计软件SPSS 16.0处理。数据采用表示，两组间比较采用t检验。多组间差异采用方差分析。多组间两两比较采用q检验。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

大鼠心肌梗死前后心电图结果：大鼠MI后与MI前相比， ST段抬高，QRS波增宽显著。图1

图1 大鼠心肌梗死前、后心电图结果

超声心动图结果：①MI组与假手术组比较，左心室重量指数升高、左心室射血分数降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；②MI+小剂量氯沙坦组与MI组比较，左心室重量指数降低、左心室射血分数升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；③ MI+大剂量氯沙坦组与MI+小剂量氯沙坦组比较，左心室重量指数降低、左心室射血分数升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表1

表1 各组大鼠超声心动图结果比较

表1 各组大鼠超声心动图结果比较

注：与假手术组比较*P＜0.05；与MI组比较ΔP＜0.05；与MI+小剂量氯沙坦组▲P＜0.05。MI：心肌梗死

MI+大剂量氯沙坦组 (n=8)体重 (g) 305.3±11.4 268.3±18.8 282.9±16.7 284.8±17.1左心室重量 (mg) 667.3±65.8 795.7±86.3 752.8±78.4 721.9±80.2左心室重量指数 (mg/g) 2.15±0.39 3.12±0.22* 2.79±0.26Δ 2.46±0.21▲左心室收缩末容积 (ml) 0.26±0.56 0.67±0.29 0.57±0.27 0.41±0.24左心室舒张末容积 (ml) 0.92±0.21 1.26±0.52 1.23±0.43 1.03±0.29左心室射血分数 (%) 69.34±2.3 44.83±2.6* 52.20±3.9Δ 60.21±4.1▲参数 假手术组(n=8) MI组(n=8) MI+小剂量氯沙坦组 (n=8)

病理形态变化：HE染色显示MI组梗死区心肌细胞肿胀、变形、破裂、排列杂乱，细胞质流入细胞间隙，几乎没有明显的残存心肌细胞，细胞间质增生,炎症细胞浸润明显；MI+氯沙坦大剂量组心肌细胞坏死少见，细胞肿胀减轻，心肌纤维排列紊乱，部分肌纤维断裂，伴少量炎性细胞浸润；MI+氯沙坦小剂量组居中；假手术组心肌纤维排列规则，无病理改变（图2）。

RT-PCR结果（PCR条带灰度值）：①心尖部心肌组织ACE2/β-actin的表达量：MI组高于假手术组；MI+小剂量氯沙坦组和MI+大剂量氯沙坦组均高于MI组，且MI+大剂量氯沙坦组较MI+小剂量氯沙坦组升高更显著，组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。②心尖部心肌组织AngⅡ/β-actin的表达量：MI组高于假手术组；MI+小剂量氯沙坦组和MI+大剂量氯沙坦组均低于MI组，且MI+大剂量氯沙坦组较MI+小剂量氯沙坦组降低更显著，组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。表2、图3、4

图2 各组大鼠心肌组织苏木素伊红染色结果（×400）

表2 逆转录-聚合酶链反应条带灰度值及蛋白印迹条带灰度值（n=8，

表2 逆转录-聚合酶链反应条带灰度值及蛋白印迹条带灰度值（n=8，

注：与假手术组比较*P＜0.05；与MI组比较ΔP＜0.05；与MI+小剂量氯沙坦组比较▲P＜0.05。RT-PCR：逆转录－聚合酶链反应 Western bolt：蛋白印迹 ACE2/β-actin：血管紧张素转换酶2/ β肌动蛋白 AngⅡ/β-actin：血管紧张素II/β肌动蛋白 MI：心肌梗死

参数 假手术组 MI组 MI+小剂量氯沙坦组 MI+大剂量氯沙坦组RT-PCR结果ACE2/β-actin 0.16±0.02 0.38±0.03* 0.40±0.05Δ 0.69±0.12▲AngⅡ/β-actin 0.14±0.03 0.60±0.06* 0.30±0.02Δ 0.24±0.04▲Western blot结果ACE2/β-actin 0.41±0.05 0.85±0.11* 1.13±0.19Δ 1.29±0.14▲AngⅡ/β-actin 0.07±0.01 0.38±0.07* 0.22±0.09Δ 0.09±0.03▲

图3 各组大鼠血管紧张素转换酶2的逆转录—聚合酶链反应结果

图4 各组大鼠血管紧张素Ⅱ的逆转录—聚合酶链反应结果

Western blot结果（Western blot条带灰度值）：心尖部心肌组织ACE2/β-actin的表达量：MI组高于假手术组；MI+小剂量氯沙坦组和MI+大剂量氯沙坦组均高于MI组，且MI+大剂量氯沙坦组较MI+小剂量氯沙坦组升高更显著，组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。心尖部心肌组织AngⅡ/ β-actin的表达量：MI组高于假手术组；MI+小剂量氯沙坦组和MI+大剂量氯沙坦组均低于MI组，且MI+大剂量氯沙坦组较MI+小剂量氯沙坦组降低更显著，组间比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）。表2、图5、6

图5 各组大鼠血管紧张素转换酶2的蛋白表达结果

图6 各组大鼠血管紧张素‖的蛋白表达结果

3 讨论

AMI后心室重塑主要表现为梗死区膨展和非梗死区失代偿性肥厚，严重影响了心脏的收缩和舒张功能。本研究以左心室收缩末期容积、左心室舒张末期容积和左心室射血分数来反映心功能，以左心室重量和左心室重量指数反映心肌肥厚程度，以病理结果反映心肌细胞损伤程度。结果提示AMI导致了明显的心室重塑和心脏功能损害。以往研究提示AngⅡ在心肌梗死后心室重塑中起重要的作用。AMI后，心肌局部AngⅡ增加，可导致胶原合成增加，加速心肌纤维化的进程[4]。本研究中，MI组心肌组织AngⅡ水平明显高于假手术组，ACE2表达量较假手术组略有增加，进一步证实了急性MI后心室重塑和心功能受损与心肌组织中 肾素-血管紧张素系统（RAS）的激活有关。根据以往研究推测MI组ACE2升高是由心肌梗死后慢性长期的组织修复导致[5]。

近年来研究发现了RAS系统中一些新成员，如肾素受体、Ang 1-7及其受体Mas、Ang2-7、Ang3-7、AngⅢ、AngⅣ等。在这些新发现的成员中，ACE2、Ang1-7及其受体MAS构成了一个新的RAS分支：ACE2-Ang1-7-MAS受体轴，该轴是与ACE-AngⅡ-AT1受体轴这一作用明确的途径相抗衡的生物学分支，ACE2是降解AngⅡ产生Ang1-7的主要效应酶[6]，发挥着拮抗AngⅡ的作用，舒张血管、抑制心肌细胞增殖、逆转心室重塑、改善心脏功能、抗炎抗凝和抗心律失常[7-9]。因此ACE2成为备受关注的热点。近年来的研究工作还提出了“局部RAS”的新概念，即RAS不仅存在于循环系统中，还存在于其他组织器官，如心脏、血管平滑肌、脑、肾脏、肾上腺、骨骼肌、性腺等。心脏不仅是RAS的重要靶器官，而且是合成RAS的重要场所，已经证实心肌组织可以自身合成RAS的大部分成员。ACE基因表达广泛分布于全身循环系统和局部组织器官中,而ACE2的表达具有高度的组织特异性, 主要局限在心脏和肾脏内皮细胞、远端肾小管上皮细胞和睾丸, 也可在消化等其他一些有限的器官。并且有研究表明，这种相对独立的局部RAS通过旁分泌和自分泌的方式调节心血管活动，比循环RAS在心血管活动的调解中起着更直接、更重要的生理与病理作用[10]。

氯沙坦是第一个AT 1受体拮抗剂类的抗高血压药物。本研究结果显示，氯沙坦的药物作用使得各组大鼠心肌组织中ACE2表达量产生了梯度差异，呈剂量依赖性增加，而AngⅡ表达量则呈剂量依赖性减少，我们推测氯沙坦通过增加大鼠MI后心肌组织中ACE2的表达量来抑制AngⅡ的表达，进一步抑制心肌重塑。Kassiri等[11]研究均证实，在ACE2基因敲除MI小鼠体内，表现出早期的心肌肥厚和严重的心室重塑，可以通过厄贝沙坦治疗来减少NADPH氧化酶活性、MI面积、心肌细胞炎症等来增加MI后的心功能。Sukumaran等[12]分别从蛋白和基因水平印证了替米沙坦通过增加ACE2/Ang1-7的表达量来抑制实验性自身免疫性心肌炎性大鼠的心室重塑。Burrell等[5]研究结果发现小鼠梗死边缘与未梗死交界区和梗死后存活心肌中ACE2 基因表达显著增加，提示ACE2与心肌重塑的关系。王江等[13]研究发现心衰大鼠心肌组织ACE2表达上调，贝那普利可进一步刺激ACE2表达增强。徐晤等[14]研究发现猪心房颤动结构重构与ACE2表达失衡密切相关，替米沙坦可明显增加ACE2的表达量。本研究结果与以往研究结果一致。

本试验通过观察AT 1受体拮抗剂氯沙坦对MI后大鼠纤维化心肌组织中ACE2表达的影响,探讨并证实了氯沙坦对大鼠MI后心肌组织的可能作用机制，为阐明疾病的发病提供新机制，对疾病的治疗提供新思路。

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Effect of Losartan on Myocardial Remodeling in Myocardial Infarction Rats’ Model

CUI Zhen-yu***, HAN Su-xia, FENG Lei, DONG Xiao-guang, GUO Li-ping, CHANG Jian-mei.
Department of Cardiology, The Fifth Aff i liated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi (830054), Xinjiang, China

HAN Su-xia, Email: Email:hxs0016@163.com

Objective: To investigate the effect of losartan on angiotensin II (Ang II) expression and myocardial remodeling in myocardial infarction (MI) rats’ model.Methods: A total of 32 SD male rats were divided into 4 groups, Sham operation group, MI group, MI with losartan 10mg/(kg.d) group and MI with losartan 20mg/(kg.d). n=8 in each group. MI model was established and the electrocardiogram changes before and after MI were recorded, hemodynamic indexes were detected at 4 weeks after MI, pathological changes of myocardial tissue were examined by HE staining. The myocardial mRNA and protein expressions of ACE2 and Ang II were detected by RT-PCR and Western Blot analysis.Results: Compared with Sham operation group, MI group showed increased LVMI and decreased LVEF P＜0.05; the above changes were getting better in both MI with losartan groups in a dose-dependent manner. The pathological examination presented that MI group had myocardial cell swelling, fracture, hyperplasia and inflammatory cell infiltration, those damages were less in MI with losartan groups in a dose-dependent manner, Sham operation grouphad no pathological changes. Compared with Sham operation group, the mRNA and protein expressions of Ang II were obviously higher in MI group, P＜0.05 and the expressions were decreased in MI with losartan groups in a dosedependent manner; the mRNA and protein expressions of ACE2 were slightly increased in MI group and the expressions were further increased in MI with losartan groups in a dose-dependent manner.Conclusion: Losartan could increase ACE2 expression and therefore, inhibit Ang II expression and improve the ventricular remodeling in MI rats’ model.

Angiotensin converting enzyme2; Myocardial infarction; Angiotensin II; Myocardial remodelling; Losartan

2013-11-29)

（编辑：梅平）

国家自然科学基金（项目批准号：81060023，申请代码：H0207）

830054 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第五附属医院 心血管内科

崔贞玉 住院医师 硕士研究生 研究方向：ACE2、ARB类药物与心肌梗死后心室重塑的关系 Email：616366039@qq.com 通讯作者：韩素霞Email: hxs0016@163.com**现在河南省安阳市人民医院 心内科（455000）***Now working at Department of Cardiology, The People's Hospital of Anyang, Anyang (455000), China

R541

A

1000-3614（2014）08-0629-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.018

方法：将32只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、MI组、MI+氯沙坦小剂量组［MI+10 mg/（kg.d）］和MI+氯沙坦大剂量组［MI+20 mg/（kg.d）］，各组均8只，随后将MI组和氯沙坦组大鼠建立心尖部MI模型。术中检测梗死前后心电图变化情况。术后24 h开始灌胃给药，给药期1个月，给药结束后测大鼠的血流动力学指标，并取大鼠心尖部心室肌组织，测其重量，随后组织固定切片，苏木素伊红（HE）染色观察心肌组织病理改变情况，逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法和蛋白印迹（Western Blot）法检测心肌组织ACE2和AngⅡ的mRNA和蛋白表达量。

结果：MI组左心室重量及左心室重量指数（LVMI）均明显高于假手术组（P＜0.05），左心室射血分数（LVEF）明显低于假手术组（P＜0.05），差异均有统计学意义；氯沙坦各组的上述指标均有所改善，呈剂量依赖性。病理结果显示，MI组大鼠梗死区域可见心肌细胞肿胀、破裂，间质增生,炎症细胞浸润明显；MI+氯沙坦大剂量组心肌细胞坏死少见，肿胀减轻；MI+氯沙坦小剂量组居中；假手术组心肌纤维排列规则，无病理改变。MI组心肌内AngⅡ的mRNA和蛋白表达量显著高于假手术组（P＜0.05），给予氯沙坦后，表达量呈剂量依赖性下降。MI组心肌内ACE2的mRNA和蛋白的表达量均略高于假手术组（P＜0.05），氯沙坦各组继续升高，呈剂量依赖性。

结论：氯沙坦可增加大鼠ACE2表达量，进而通过抑制心肌组织内AngⅡ表达来改善MI后的心室重塑。