高血压病患者的血浆肾素活性与脑钠肽水平及预后的关系

马 军，蒋金法同济大学附属同济医院心血管内科，上海 200065

高血压病患者的血浆肾素活性与脑钠肽水平及预后的关系

马 军，蒋金法
同济大学附属同济医院心血管内科，上海 200065

目的观察具有不同血浆肾素活性的高血压病患者中血清脑钠肽（BNP）水平的差异，并随访12个月内的临床转归情况。方法将845例新发高血压病患者作为研究对象，对同一危险分层的患者根据血浆肾素差异按5分位法分取高肾素组和低肾素组，比较两组血清BNP水平的差异，并随访12个月内心脑血管事件的发生情况。结果低、中危高血压患者中血清肾素水平差异对血浆BNP水平和临床事件的影响甚微；高危患者中肾素活性的差异仅对BNP的影响具有显著性；极高危患者的高肾素组，其血浆BNP浓度和心脑血管事件（心肌梗死、不稳定型心绞痛、心源性猝死、心力衰竭、恶性心律失常、脑卒中）明显高于低肾素组。结论伴高肾素活性的极高危高血压病患者中血浆BNP水平升高，可能参与了高血压的靶器官损害，导致患者更容易发生心脑血管事件。

高血压；肾素；脑钠肽；靶器官损害

高血压病患者中，随着血压程度和心血管危险度的增加血浆脑钠肽（BNP）水平随之升高，临床事件的发生率亦逐渐增加[1]。早在2009年，已确认心脏预后预防评估（HOPE）研究中血浆肾素水平升高与患有慢性稳定性血管疾病和/或糖尿病的高危患者的主要心血管事件风险增加相关[2]。但对于同一危险分层的高血压病人群，究竟哪一部分患者发生心脑血管事件的风险更高，其中血浆肾素活性差异的临床意义尚不明确。本研究通过观察不同肾素水平的原发性高血压患者的BNP水平和临床事件发生率的差异，初步探讨血浆肾素活性在高血压病情进展和预后评估中的作用。

1 资料和方法

1.1 病例资料

根据《中国高血压防治指南2010版》推荐的测量要求和高血压诊断标准[3]，随机选择2009年1月—

2013年5月在心内科门诊和病房确诊的845例新发原发性高血压患者为研究对象。其中，男419例，女426例，平均年龄(58.33±14.34)岁，所有入选者性别、年龄均无统计学差异。参照Alderman等[4]分类方法将入选的高血压病患者根据血浆肾素活性5分位排序分为3组：低肾素组(5分位最低20%)172例；中间肾素组（5分位中间60%）507例；高肾素组(5分位最高20%)166例。

1.2 病例排除标准

排除继发性高血压、其他心脏疾病（如风心病、冠心病、先心病、肺心病等）、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、肝肾功能不全、恶性肿瘤、近期应用β受体阻滞剂及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂的患者。

1.3 方法

1.3.1 血浆肾素活性的测定

患者卧床休息10 h以上，次晨空腹抽取肘静脉血5 ml，采用放射免疫分析法测定血浆。肾素活性，以血管紧张素Ⅰ产生的速率表示。试剂盒购自北京市福瑞生物工程公司，曲线范围：0.19～6.0 μg/L，敏感性＜0.1 ng/ml，批内变异＜5%，批间变异＜10%。操作按说明书，采用芬兰wallacl470自动7计数仪测定。

1.3.2 血浆BNP测定

所有受试者均空腹采血3 ml，3 000 r/min离心5 min取血清，4℃下分离血清，－20℃冰箱保存待检。测定时常温平衡30 min。采用放射免疫法，以GC-911γ放射免疫计数器计数。试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。

1.3.3 心脑血管事件的跟踪观察

观察12个月，每个月电话随访或门诊随诊以了解两组患者心肌梗死、不稳定型心绞痛、心源性猝死、心力衰竭、恶性心律失常、脑卒中的发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

高危、极高危高血压患者中高肾素组患者与低肾素组患者血清BNP水平比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。低中危患者不同肾素分组间BNP差异无统计学意义。

表1 不同危险分层高血压患者中血浆肾素和脑钠肽的水平Tab.1 Plasma renin activity and brain natriuretic peptide level in hypertensive patients with different risk levels

极高危高血压患者中高肾素组与低肾素组的心脑血管事件发生率(n%)均有统计学差异（P＜0.05），见表2。其余危险分层患者不同肾素分组之间心脑血管事件无差异。

表2 不同危险分层高血压患者中不同肾素水平对心脑血管事件发生率的影响Tab.2 The influence of plasma renin activity in hypertensive patients with different risk levels on cardiovascular event rate

3 讨论

本研究探讨了原发性高血压患者血浆肾素的分布情况，以及与血浆BNP水平及心脑血管事件发生的关系。结果显示，低、中危的高血压病患者中，肾素活性的差异对血浆BNP和1年期随访的心脑血

管事件均无显著影响；高危患者的肾素活性差异仅对BNP水平具有影响；极高危患者的肾素活性差异对BNP和临床事件均有影响。

原发性高血压按血浆肾素水平可分为高肾素、低肾素和正常肾素型3种类型。研究发现，高肾素型高血压主要与血管收缩有关，低肾素型与钠潴留及细胞外液容量过多有关[5]。国内以低肾素型高血压居多，以老年和女性患者多见，但其中肾素水平变化的临床意义尚不明确。

血浆肾素水平可反映RAAS的活性，它广泛存在于肝肾等多种组织中的RAS。生理情况下，RAAS调控血压和水盐代谢，病理状态下可通过收缩小动脉、增强交感神经活性、水钠潴留等机制使血压升高，是参与原发性高血压并使之持续的重要机制。高血压患者中RAAS的激活以及血管紧张素Ⅱ持续升高与心血管发病率和死亡率相关[6]。然而肾素的活性差异对临床预后的影响尚不清楚。

血浆BNP水平与高血压严重程度密切相关[7]，这可能与合并左室重构时内源性BNP的大量释放有关，从而有利于降低左心室充盈压[8]。对自发性高血压大鼠的研究发现，BNP在血压升高之前就已有表达上调[9]，提示BNP在高血压发生、发展过程中也可能起重要作用。胡家顺等[10]发现，随着原发性高血压心血管危险分层的升级，各组BNP水平逐渐上升，这与本研究结果一致，支持血浆BNP水平心血管事件发生的相关性。目前认为，动态监测BNP变化可能成为判断高血压严重程度及评估预后的敏感指标。

高血压患者血管壁长期处于高压力负荷状态过重可激活RAAS系统，诱导BNP基因表达。作为RAAS系统的天然拮抗剂[11]，BNP正常情况下在心脏的储存量很少，在心室负荷过重或室壁张力过高时，心肌细胞受到牵拉时BNP合成增加，发挥利钠利尿、调节水盐平衡、舒张血管平滑肌等作用[12]。赵琼琼等[13]发现：高血压伴心房颤动（房颤）患者的血浆肾素水平升高，窦律组与房颤组相比，肾素水平降低约29.1%，但尚未达统计学差异。

目前单纯高血压患者的血浆肾素水平与BNP的相关性尚未明确。本研究发现高危和极高危患者的高肾素活性对BNP有显著影响，推测其可能机制如下：（1）RAAS系统激活，血管紧张素Ⅱ分泌增加，强大的缩血管作用导致心脏的后负荷增加，BNP反应性升高；（2）诱导的多种生长因子刺激血管平滑肌细胞分裂增殖[14]，参与血管重构；（3）促进纤维母细胞生长因子的合成，增加成纤维细胞胶原合成，引起心肌纤维化，促进醛固酮的合成和分泌，导致水钠潴留，BNP反馈性分泌增加。

本研究显示血浆肾素可能成为高血压病患者的一种新的生物标志物和干预靶点，为新药开发和进一步的临床研究提供了新的思路。虽然目前已上市的直接肾素抑制剂阿利吉仑因其生物利用度低和不良反应使临床应用受限，但初步的研究已经显示其对心血管的保护作用[15]。

本研究样本量较小，随访时间较短，故血浆肾素活性是否可作为预测高血压病患者心脑血管事件发生的独立危险因素，以及确定能显著升高血浆BNP浓度和增加临床事件的血浆肾素的临界值尚待更大样本量、更长随访期的临床研究的进一步证实。

血浆肾素活性在高血压病患者危险分层中的作用若能明确，将进一步优化药物治疗并可能改善预后。在降压同时更多关注血浆肾素和BNP水平，优先选择或联合使用抑制肾素活性的药物有望进一步减少高危患者心脑血管事件的发生。

[1] 何海英.脑钠肽在高血压患者中的临床意义[J].心脑血管病防治，2012，11(2）：157-158.

[2] Schmieder RH，Hilgers KF，Schlaich MP，et al.Reninangiotension system and cardiovascular risk[J].Lancet，2009，369(7)：1208-1219.

[3] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010 [J].中华高血压杂志，2011，19(7)：701-743.

[4] Alderman MH，Cohen HW，Sealey JE.Pressor responses to antihypertensive drug types[J].Am J Hypertens，2013，23(9)：1031-1037.

[5] 姜娟，孙宁玲，王鸿懿，等.原发性高血压患者血浆肾素活性水平与血压和尿钠的关系[J].中华老年心脑血管病杂志，2012，14(8)：810-813.

[6] 赵利群，高平进，朱鼎良.低肾素型原发性高血压的基因多态性研究[J].高血压志，2013，11(1)：5-9.

[7] Dvorak HF.Vascular permeability factor／vascuIar endothelial growth factor：A critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy[J].J Clin Oncol，2012，20(21)：4368-4380.

[8] Ptlsterer M，Buser P.Rickli H，et a1.BNP-guided vs symptomgilded heart failure therapy.the trial of intensified vs standard medical therapy in elderly patients with congestive heart failure randomized trial[J].JAMA.2013，301(11)：383-392.

[9] Yoshiji H.Harris SR，Thorgeirsson UP.Vascular endothelial growth factor is essential for initial but not continued in vivo growth of human breast carcinoma cells[J].Cancer Res，1997， 57(18)：3924-3998. [10] 胡家顺，罗松辉，邹军.原发性高血压患者心血管危险分层与血浆B型脑钠肽的关系[J].微循环杂志，2013，20(2)：43-46.

[11] Rossi A，Enriquez-Sarano M，Barnett JC，et a1.Natriurctie peptide levels in atrial fibrillation.A prospective hormonal and Doppler-echocardiographic study[J].J Am Coil Cardiol，2012，35(12)：1256-1262.

[12] Ferrara N.Gerber HP.LeCouter J.The biology of VEGF and its receptors[J].Nat Med，2013，9(6)：669-676.

[13] 赵琼琼，柳茵.高血压伴心房颤动患者脑钠肽的变化与肾素血管紧张素醛固酮系统的关系[J].青岛医药杂志，2012，38(4)：1-3.

[14] Horie H，Tsutamoto T，MinaiK，et a1.Brain natriuretic peptide predicts chronic atrialfibrillation after ventricular pacing in patients with sick sinus syndrome[J].Jpn Circ J，2000，64(12)：965-970.

[15] Morganti A.Aliskiren：the first direct renin inhibitor available for clinical use[J].J Nephrol，2013，24(5)：541-549.

Relationship between plasma renin activity，brain natriuretic peptide level，and prognosis in patients with hypertension

MA Jun，JIAN Jinfa
Department of Cardiology，Tongji Hospital，School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200065，China

ObjectiveTo observe the difference of brain natriuretic peptide（BNP）level in hypertensive patients with various plasma renin activity，and to follow up the clinical outcome within 12 months.Methods Eight hundred and forty-five cases of new hypertensive patients as the research object.The patients on the same risk level were divided into high renin and low renin groups according by five points，the difference of BNP level between the two groups was compared，and cardiovascular events were followed up for 12 months.Results In low or moderate risk-patients with high blood pressure，plasma renin level difference had little impact on BNP concentration and clinical events.The differences of the renin activity among high-risk patients had a significant influence only on BNP level.The plasma BNP level and cardiovascular events(myocardial infarction，unstable angina，sudden cardiac death，heart failure，malignant arrhythmia，stroke)in high-rennin group were significantly higher than those in low-renin group.Conclusion Extremely high-risk hypertensive patients with high renin activity had higher BNP levels，which might participate in the target organ damage from hypertension，leading to more cardiovascular events.

Hypertension；Renin；Brain natriuretic peptide；Target organ damage

R443

A

2095-378X（2014）04-0247-03

马 军（1971—），女，副主任医师，从事高血压、冠心病心衰的基础和临床研究；电子邮箱：jane.park@163.com