侵袭性NK细胞白血病一例报告

贾垂明 刘志强 梁 欢 刘爱春

1 病例报告

患者 女，23岁。主因间断发热1年余，加重10 d，于2012年8月10日入院。1年前患者于蚊虫叮咬后，叮咬部位出现水泡伴发热，体温最高达40℃，不伴寒战及瘙痒。体温3～4 d后自行降至正常。1年中，上述症状反复出现。10 d前患者于蚊虫叮咬后症状加重就诊于当地医院。白细胞（WBC）23.6×109/L，淋巴细胞（Lym）17.3×109/L，超声提示后腹腔多发淋巴结肿大，最大直径16 mm，为进一步诊治入住我院。发病前2年因全血细胞减少，脾大，行脾切除术，术后病理为淤血性改变。入院查体：体温36.7℃，脉搏106次/min，呼吸18次/min，血压99/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），无贫血外观，浅表淋巴结未触及肿大。胸骨无压痛，心肺未闻及异常。腹软，肝肋下未及，左上腹部见一长约20 cm弧形术痕。实验室检查：WBC 30.1×109/L，Lym 25.8×109/L，血红蛋白（Hgb）113 g/L，血小板（PLT）436×109/L，丙氨酸转氨酶（ALT）44 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）52 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）376 U/L。骨髓穿刺涂片示有核细胞增生明显活跃，原始淋巴细胞高度增生，原幼淋巴细胞占45.5%，该细胞体积大，核染色质较细，核仁模糊，1～3个，胞浆蓝色，部分胞浆内有蜂窝样空泡，少数细胞浆中含少量嗜苯胺蓝颗粒，见图1。流式细胞术结果显示：CD56、CD2、CD16、CD7阳性，CD57、CD3、CD5、CD10、CD19、CD22、CD13、CD14、CD15、CD33、CD34均阴性，部分表达CD38。染色体：正常核型46，XX。EB病毒检测IgG、IgM阳性，EB病毒DNA阴性，铁蛋白＞2 000 μg/L。胸部CT示纵隔、心肺未见异常。腹部CT示后腹腔多发淋巴结肿大，直径均小于1 cm，脾缺如，肝胆胰未见异常。入院诊断：侵袭性NK细胞白血病（ANKL），给予CHOP-L（长春新碱2 mg，第1天，阿霉素80 mg，第1天，环磷酰胺1 200 mg，第1天，泼尼松100 mg，第1～5天，天冬酰胺酶1万IU，第2～6天）化疗。化疗后患者无发热。血常规：WBC 10.9×109/L，Lym 9.3× 109/L，Hgb 105 g/L，PLT 237×109/L。应用阿霉素后患者出现阵发性室早，此后给予L-COP方案化疗2周期，患者出现肝功能损伤，持续发热，最高体温达39.4℃，经血培养及影像学检查排除感染，考虑疾病进展，给予甲氨蝶呤及阿糖胞苷治疗。化疗过程中患者出现低血容量性休克，未完成化疗。出院后2个月于家中出现腹泻、消化道出血而死亡。

图1 侵袭性NK细胞白血病患者骨髓涂片（瑞特-吉姆萨染色，×400）

2 讨论

侵袭性NK细胞白血病是以NK细胞系统性增殖为特征的恶性肿瘤。以往认为是大颗粒淋巴细胞白血病的一种亚型，较罕见，在淋巴系统肿瘤中所占比例不足0.1%[1]。该病多发生于亚洲人群，发病高峰为少年和青壮年，男女之间发病率无明显区别。第二个发病高峰为50～70岁患者，女性发病率高于男性。其发病与EB病毒感染密切相关，约半数以上的患者可以检测出EB病毒感染。有回顾性研究显示EB病毒阴性ANKL所占比例＜20%[2]。大部分患者可有发热、盗汗、体质量下降等症状。

NK细胞肿瘤患者预后较差主要与NK细胞具有对多种化疗药物耐药的P糖蛋白有关。现已知其对多柔比星及长春新碱耐药，所以CHOP及含有蒽环类药物治疗方案对于ANKL效果不显著。而甲氨蝶呤及左旋门冬酰胺酶被证实具有抗NK细胞肿瘤活性[3]。Yamaguchi等[4]应用地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、左旋门冬酰胺酶及依托泊苷组成的SMILE方案治疗NK细胞肿瘤，Ⅰ期及Ⅱ期临床试验证明疗效较好，但血液学毒性比较明显。由于大部分ANKL患者确诊时身体条件差，无法耐受SMILE化疗，所以初诊患者可以给予以门冬酰胺酶及激素为主方案，待患者状态好转再给予SMILE化疗。高剂量化疗联合自体造血干细胞移植或异基因移植有可能取得较好的疗效。Ishida等[5]发现造血干细胞移植较化疗能明显延长ANKL患者总生存期。

本例患者骨髓及免疫分型及外周血均支持其为ANKL，初始化疗后效果明显，后期出现持续发热及便血，考虑疾病进展出现肠道侵犯，导致多器官功能衰竭进而死亡。此患者预后差与其基础状态降低，初期无法耐受高强度化疗有一定关系。

[1]Suzuki R.Treatment of advanced extranodal NK/T cell lymphoma, nasal-type and aggressive NK-cell leukemia[J].Int J Hematol, 2010,92(5):697-701.

[2]Ko YH,Park S,Kim K,et al.Aggressive nat ural killer cell leu-ke⁃mia:is Epstein-Barr virus negativity an indicator of a favorable prognosis[J]?Acta Haematol,2009,120(4):199-206.

[3]Jaccard A,Petit B,Girault S,et al.L-Asparaginase-based treat⁃ment of 15 western patients with extranodal NK/T-cell lymphoma and leukemia and a review of the literature[J].Ann Oncol,2009,20 (1):110-116.

[4]Yamaguchi M,Kwong Y,Kim WS,et al.Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV,relapsed,or refractory extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,nasal type:the NK-Cell Tumor Study Group study[J].J Clin Oncol,2011,29(33): 4410-4416.

[5]Ishida F,Ko YH,Kim WS,et al.Aggressive natural killer cell leuke⁃mia:Therapeutic potential of L-asparaginase and allogeneic hema⁃topoietic stem cell transplantation[J].Cancer Sci,2012,103(6): 1079-1083.