希罗达一线治疗老年进展期胃癌临床应用价值

李月华，陈 慧，易 成，何 苗，黄 宇

（四川大学华西医院肿瘤中心，四川 成都610041）

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤，在全世界恶性肿瘤相关性死因中位居第2位，平均每年死亡病例约为70万［1］。老年胃癌患者往往罹患多种老年病，营养状况较差，免疫功能低下，传统静脉化疗虽有一定疗效，但在延长生存期、改善生活质量方面疗效较差，且毒副作用难以耐受，多采用姑息治疗或放弃治疗［2，3］。如何合理地应用化疗药物，使其发挥最大疗效并尽可能减少其毒副反应是目前老年晚期胃癌化疗研究的热点［4］。本研究旨在通过分析64例确诊的老年胃癌病例，探讨希罗达用于一线治疗进展期老年胃癌患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1．1 临床资料 2010年10月～2012年12月，我院肿瘤科收入晚期胃癌确诊病例64例，其中男性38例，女性26例，年龄60～86岁，平均69．5岁。所有病例均经CT、胃镜、病理组织学确诊，且均无严重心脏病、营养吸收障碍、精神神经疾病、消化道梗阻、糖尿病。在化疗前患者血液分析、肝功能、肾功能、心电图及心功能均无明显异常，所有患者无明显化疗禁忌症。

1．2 治疗方法 30例患者口服希罗达（希罗达组），1000mg／m2，每日2次，于早饭后和晚饭后各服1次，连服14天，停药7天，共21天为1个周期。氟尿嘧啶组采用5－Fu 800mg／m2，第1～5天静脉滴注，每28天为1个周期，2～3个周期采用影像学进行评价疗效。每周期化疗前后进行血液分析、尿粪常规、肝功能、肾功能和心电图检查［5，6］。

1．3 疗效评价和毒性评定标准 疗效评价按RECIST实体瘤近期客观疗效评价标准判定，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），总有效率（RR）以完全缓解与部分缓解之和计算；疾病控制率（DCR）为完全缓解、部分缓解和稳定之和。不良反应按美国国立癌症协会毒性反应评价标准（CTC 3．0）进行评估；生存期（OS）和无疾生存期（PFS）分别为患者接受化疗开始到死亡和疾病进展［7］。

1．4 统计学分析 采用SPSS 18．0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料用率表示，进行χ2检验；两组之间生存分析采用Kaplan－Meier绘制生存曲线，Log－rank检验进行两组间生存比较；P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组患者基线资料特征 希罗达组患者中位年龄70（61～86）岁，ECOG评分0～2分；5－Fu组患者中位年龄69（60～85）岁，ECOG评分0～2分。希罗达组和氟尿嘧啶组高中分化腺癌分别为20例和24例，低分化腺癌都为10例，其中接受手术的分别为18例和20例；两组中位治疗周期分别为8个周期（2～14个周期）和7个周期（2～12个周期）。希罗达组8例患者减量，2例因为严重不良反应终止治疗；氟尿嘧啶组12例患者减量，4例患者终止治疗。两组间基线资料比较差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

2．2 近期疗效评价 两组各有1例患者完全缓解，希罗达组有10例患者部分缓解，6例患者病情稳定；氟尿嘧啶组有9例患者部分缓解，2例患者疾病控制。希罗达组客观有效率为36．6%，氟尿嘧啶组为29．41%，组间差异有统计学意义（P＝0．031）。此外，希罗达组疾病控制率也显著高于氟尿嘧啶组（56．67%VS 35．29%，P＝0．004），见表1。

表1 两组患者近期疗效评价［n（×10－2）］Table 1 Evaluation of recent efficacy

2．3 远期疗效评价 两组中位随访时间均为16个月，希罗达组失访2例，氟尿嘧啶组失访4例。希罗达组28例患者的PFS为5．4个月（4．2～5．8个月），氟尿嘧啶组30例患者的PFS为4．1个月（3．3～4．7个月），组间差异有统计学意义（P＝0．010），见图1；希罗达组OS为9．3个月（8．3～9．7个月），氟尿嘧啶组为8．2个月（7．6～8．4个月），组间差异亦有统计学意义（P＝0．006），见图2。

图1 两组无进展生存期比较Figure 1 Progression free survival

图2 两组总生存期比较Figure 2 Overall survival

2．4 不良反应 64例患者均可以对不良反应进行记录和评估。主要的不良反应为消化道出现的恶心呕吐和腹痛腹泻，以及骨髓抑制等，不良反应多为Ⅰ度和Ⅱ度；其中希罗达组有部分患者出现皮肤黏膜色素沉着和皮疹等手足综合征，对手足进行护理后均可耐受。两组患者的不良反应都比较轻微，部分给药减量后均可坚持治疗，差异无统计学意义（P＞0．05），见表2。

3 讨论

世界范围内胃癌的发病率和死亡率目前居消化系统恶性肿瘤的第一位，由于大部分国家没有实行筛查，早期诊断率较低，大多数患者就诊时已经属于晚期，不能进行手术［1，8］。晚期胃癌的治疗较为棘手，预后较差，5年生存率低于10%，中位生存期（MST）仅6～9个月。然而胃癌患者中有三分之二是老年患者，65岁之后，随着年龄的增加，胃癌的发病率也逐渐增加［9］。老年患者的晚期胃癌治疗相对更为复杂。目前晚期胃癌的治疗以化疗为主，但尚未有标准的化疗方案［10］。

表2 两组治疗晚期胃癌患者主要Ⅲ／Ⅳ不良反应（n）Table 2 Adverse recations

老年人身体中的水分下降到50%（正常为60%），但脂肪比例增加。其他可以使药物分布改变的因素有药物（蒽环类、鬼臼乙叉甙和草酸铂）与红血球及蛋白结合（特别是白蛋白）。低蛋白血症和贫血可以影响到药物的分布。除此以外，老年患者肾功能随年龄的增加而减退，有机能的肾单元减少。老年人因肌肉减少而使肌苷水平表面正常，故应检测肌酐清除率。老年患者的药代动力学改变，与药物接触时间延长和随着组织的老化，受损伤后恢复的时间延长，化疗对老年患者不良反应增加［11～13］。

希罗达是目前日本治疗晚期胃癌的最常用药物，为一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，是氟尿嘧啶的前体药物，主要在肝微粒体细胞色素P450代谢酶系作用下转变为5－氟尿嘧啶起抗肿瘤作用。研究表明，希罗达比5－FU有更强的抗肿瘤作用，而胃肠道不良反应较轻［9］。希罗达胶囊对胃癌的单药有效率在所有抗肿瘤药物中是最高的，而副作用却并不显著。希罗达胶囊治疗晚期胃癌的有效率达35%左右，生存率达20%，主要不良反应包括红细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、腹泻，严重的不良反应非常少见（2%～6%），且胃肠不良反应发生率低于2%。除此以外，希罗达还有常见的手足综合征［7］。

本研究近期疗效显示，希罗达组有效率（36．6%）高于氟尿嘧啶组（29．41%），疾病控制率也高于氟尿嘧啶组。远期疗效显示，希罗达组的PFS和OS均优于氟尿嘧啶组。两组不良反应多为Ⅰ度和Ⅱ度；其中希罗达组部分患者出现皮肤黏膜色素沉着和皮疹等手足综合征，经对手足进行护理后均可耐受。

4 结论

口服希罗达治疗老年晚期胃癌的疗效好，不良反应小，适用于老年患者和不宜联合化疗的晚期胃癌患者，具有临床推广应用价值。

［1］ Siegel R，Ma J，Zou Z，etal．Cancer statistics，［J］．CA Cancer J Clin，2014，64：9－29．

［2］ Viteri A，Munoz A，Rubio I，etal．Efficacy and safety of cisplatin and capecitabine in combination as first line treatment for unselected patients with advanced gastric cancer［J］．Acta Oncol，2007，46：397－399．

［3］ Kang YK，Kang WK，Shin DB，etal．Capecitabine／cisplatin versus 5－fluorouracil／cisplatin as first－line therapy in patients with advanced gastric cancer：a randomised phase III noninferiority trial［J］．Ann Oncol，2009，20：666－673．

［4］ Rosati G，Ferrara D，Manzione L．New perspectives in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer［J］．World J Gastroenterol，2009，15：2689－2692．

［5］ Chao Y，Hsieh JS，Yeh HT，etal．A multicenter phase II study of biweekly capecitabine in combination with oxaliplatin as first－line chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic gastric cancer［J］．Cancer Chemother Pharmacol，2014，73：799－806．

［6］ Tsuburaya A，Morita S，Kodera Y，etal．A randomized phase II trial to elucidate the efficacy of capecitabine plus cisplatin（XP）and S－1plus cisplatin（SP）as a first－line treatment for advanced gastric cancer：XP ascertainment vs．SP randomized PII trial（XParTS II）［J］．BMC Cancer，2012，12：307．

［7］ Ryu MH，Kang YK．ML17032trial：capecitabine／cisplatin versus 5－fluorouracil／cisplatin as first－line therapy in advanced gastric cancer［J］．Expert Rev Anticancer Ther，2009，9：1745－1751．

［8］ Kim TW，Kang YK，Ahn JH，etal．Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first－line chemotherapy in advanced gastric cancer［J］．Ann Oncol，2002，13：1893－1898．

［9］ Jatoi A，Foster NR，Egner JR，etal．Older versus younger patients with metastatic adenocarcinoma of the esophagus，gastroesophageal junction，and stomach：apooled analysis of eight consecutive North Central Cancer Treatment Group（NCCTG）trials［J］．Int J Oncol，2010，36：601－606．

［10］ Tan C，Peng L，Zeng X，etal．Economic evaluation of first－line adjuvant chemotherapies for resectable gastric cancer patients in China［J］．PLoS One，2013，8：e83396．

［11］ Hughes Halbert C，Barg FK，Weathers B，etal．Differences in cultural beliefs and values among African American and European American men with prostate cancer［J］．Cancer Control，2007，14：277－284．

［12］ Kelly KM，Phillips CM，Jenkins C，etal．Physician and staff perceptions of barriers to colorectal cancer screening in Appalachian Kentucky［J］．Cancer Control，2007，14：167－175．

［13］ Wedding U，Honecker F，Bokemeyer C，etal．Tolerance to chemotherapy in elderly patients with cancer［J］．Cancer Control，2007，14：44－56．