99锝-亚甲基二膦酸盐联合慢作用抗风湿药治疗类风湿关节炎的Meta分析

司 霞，王 莉，马 卓，冯婉玉（.北京大学人民医院药剂科，北京 00044；.北京大学国际医院药剂科，北京 00000）

99锝-亚甲基二膦酸盐联合慢作用抗风湿药治疗类风湿关节炎的Meta分析

司 霞1，王 莉2，马 卓1，冯婉玉1（1.北京大学人民医院药剂科，北京 100044；2.北京大学国际医院药剂科，北京 100000）

目的：评价99锝-亚甲基二膦酸盐联合慢作用抗风湿药治疗类风湿关节炎的疗效及安全性。方法：检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、中国生物医学文献数据库和万方数据库，纳入99锝-亚甲基二膦酸盐联合慢作用抗风湿药治疗类风湿关节炎的所有随机对照试验，采用RevMan 5.1软件对数据进行Meta分析。结果：共纳入15篇文献，合计1060例患者。Meta分析结果显示，试验组在提高总有效率[OR = 6.44，95% CI（4.19，9.90），P ＜ 0.01]及改善晨僵时间[MD = –37.74，95% CI（–49.47，–26.00），P ＜ 0.01]、关节压痛数[MD = –2.63，95% CI（–3.44，–1.81），P ＜ 0.01]、关节肿胀数[MD = –2.45，95% CI（–3.49，–1.41），P ＜ 0.01]、血沉[MD = –12.88，95% CI（–20.76，–5.01），P ＜ 0.01]、C-反应蛋白[MD = –5.68，95% CI （–9.36，–2.00），P ＜ 0.01]、类风湿因子滴度[MD = –20.06，95% CI（–39.83，–0.29），P = 0.05]方面均优于对照组，在不良反应发生率[OR = 0.91，95% CI（0.58，1.41），P = 0.67]方面与对照组相当。结论：99锝-亚甲基二膦酸盐联合慢作用抗风湿药治疗类风湿关节炎疗效较好，未见明显不良反应。但由于纳入的研究在随机、分配隐藏、双盲等方面存在一定缺陷，且样本量较小，疗程较短，因此其结论的可靠性仍需多中心、大样本、高质量RCT进一步验证。

99锝-亚甲基二膦酸盐；类风湿关节炎；随机对照试验；Meta分析

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性进行性关节病变为主的自身免疫性疾病。RA的病因及发病机制尚未完全明确，但尽早联合用药可明显改善RA患者关节症状，降低致残率，提高患者生活质量[1]。目前，治疗RA的方法较多，但国内外尚无治疗RA的特效药物。99锝-亚甲基二膦酸盐（99Tc-MDP）是中国核动力研究设计院成都同位素应用研究所于20世纪90年代研制的新药，主要成分是微量元素锝和亚甲基二膦酸盐，用于治疗多种自身免疫性疾病及骨科疾病，如RA、强直性脊柱炎和骨转移瘤等。本文采用Meta分析方法，评价99Tc-MDP联合慢作用抗风湿药（slow-acting antirheumatic drugs，SAARDs）治疗活动性RA的有效性和安全性，旨在为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）和万方数据库。检索时限为各数据库自建库至2013年12月。语言限制为中文和英文。手工检索其他相关文献。以99锝-亚甲基二膦酸盐、云克、类风湿关节炎、99Tc-MDP、technetium [99Tc]methylene diphosphonate injection、rheumatoid arthritis、RA等不同表述作为主题词、自由词，运用逻辑符、通配符、范围算符等制定检索式。

1.2 纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否采用盲法。（2）研究对象：纳入符合1987年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）修订的RA分类标准并处于疾病活动期的患者，年龄和性别不限。（3）干预措施：试验组为99Tc-MDP联合SAARDs治疗方案；对照组为仅给予相应的SAARDs。关节疼痛明显患者可给予非甾体抗炎药。

1.3 排除标准

治疗过程中使用了糖皮质激素、生物制剂等药物；严重脏器损害患者；妊娠期或哺乳期妇女；相关药物过敏者；自身对照试验，原始试验设计不严谨，样本交代不清或不全；重复发表的文献。

1.4 资料提取和质量评价

由2位研究者独立检索文献，并按照Cochrane手册提供的RCT质量评价标准，从随机分配方案的产生、是否采用分配隐藏、是否采用盲法、是否描述了退出或失访4个方面对文献进行质量评价。基于上述标准，将纳入研究分为3个质量等级。A级：完全满足以上4条质量评价标准，表示低度偏倚可能性；B级：其中1条或多条质量评价标准仅部分满足（或不清楚），表示中度偏倚可能性；C级：其中1条或多条质量评价标准完全不满足，表示高度偏倚可能性。

1.5 结局指标

（1）总有效率；（2）晨僵时间；（3）关节压痛数；（4）关节肿胀数；（5）血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）；（6）C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）；（7）类风湿因子（rheumatoid factor，RF）滴度；（8）药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.1软件对数据进行分析。分类变量以比值比（OR）作为效应量，连续性变量结果采用均数差（MD）表示效应量，各效应量均以95%可信区间（CI）表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验和I2检验。当各研究在统计学上显示同质性（P ＞ 0.1，I2＜ 50%）时，采用固定效应模型；当各研究存在统计学异质性而无临床异质性时采用随机效应模型，并进行敏感性分析；当各研究间存在明显的统计学和临床异质性时，则不合并，采用描述性分析。当纳入Meta分析的研究足够多时，绘制倒漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的特征和质量评价

文献纳入流程图详见图1。最终纳入15个RCT，共计1060例患者，试验组和对照组各530例。纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow diagram of literature screening

文献质量评价：所有文献均注明使用随机方法，2篇文献[13，16]采用随机化数字表法，其余文献未注明采用何种随机化方法；所有文献均未交代分配方案的隐藏；2篇文献[2-3]采用单盲，其余文献未交待是否采用盲法；7篇文献[3，6-8，11-12，15]报道了退出或失访情况。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总有效率13项研究[2-13，16]报道了99Tc-MDP联合SAARDs治疗RA的总有效率，共933例患者，试验组467例，对照组466例。对上述13个RCT进行Meta分析，各研究间不存在异质性（P = 0.97，I2= 0%）。采用固定效应模型，结果表明99Tc-MDP联合SAARDs治疗RA的总有效率优于对照组，差异有统计学意义[OR = 6.44，95% CI（4.19，9.90），P ＜ 0.01]，见图2。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

图2 99Tc-MDP联合SAARDs与单用SAARDs治疗RA的总有效率的Meta分析Fig 2 Meta-analysis on total effective rate of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.2 晨僵时间9项研究[3-5，7-12]报道了99Tc-MDP联合SAARDs治疗RA前、后晨僵时间的变化，共544例患者，试验组267例，对照组277例。对上述9个RCT进行Meta分析，各研究间存在统计学异质性（P ＜ 0.01，I2= 88%）而不存在临床异质性。采用随机效应模型，结果显示99Tc-MDP联合SAARDs组患者晨僵时间改善值优于对照组，差异有统计学意义[MD = –37.74，95% CI（– 49.47， –26.00），P ＜ 0.01]，见图3。

图3 99Tc-MDP联合SAARDs与单用SAARDs改善RA患者晨僵时间的Meta分析Fig 3 Meta-analysis on the improvement of morning stiffness time of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.3 关节压痛数8项研究[3，5，8-12，14]报道了99Tc-MDP联合SAARDs治疗RA前、后的关节压痛数，共485例患者，试验组243例，对照组242例。对上述8个RCT进行Meta分析，各研究间存在统计学异质性（P ＜ 0.01，I2= 66%）而不存在临床异质性。采用随机效应模型，结果显示99Tc-MDP联合SAARDs组患者关节压痛数改善值优于对照组，差异有统计学意义[MD = –2.63，95% CI（ –3.44， –1.81），P ＜ 0.01]，详见图4。

图4 99Tc-MDP联合SAARDs与单用SAARDs改善RA患者关节压痛数的Meta分析Fig 4 Meta-analysis on the improvement in tender joint count of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.4 关节肿胀数9项研究[3，5，7-12，14]报道了99Tc-MDP联合SAARDs治疗RA前、后的关节肿胀数，共540例患者，试验组和对照组各270例。对上述9个RCT进行Meta分析，各研究间存在统计学异质性（P ＜0.01，I2= 88%）而不存在临床异质性。采用随机效应模型，结果显示99Tc-MDP联合SAARDs组患者关节肿胀数改善值优于对照组，差异有统计学意义[MD =–2.45，95% CI（ –3.49， –1.41），P ＜ 0.01]，见图5。

图5 99Tc-MDP联合SAARDs与单用SAARDs 改善RA患者关节肿胀数的Meta分析Fig 5 Meta-analysis on the improvement in swollen joint count of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.5 血沉（ESR）10项研究[3-5，7-13]报道了99Tc-MDP联合SAARDs治疗RA前、后ESR的变化，共610例患者，试验组和对照组各305例。对上述10个RCT进行Meta分析，各研究间存在统计学异质性（P ＜0.01，I2= 91%）而不存在临床异质性。采用随机效应模型，结果显示99Tc-MDP联合SAARDs组患者在改善ESR方面优于对照组，差异有统计学意义[MD =–12.88，95% CI（ –20.76， –5.01），P ＜ 0.01]，见图6。

2.2.6 C-反应蛋白（CRP）10项研究[3-5，7-13]报道了99Tc-MDP联合SAARDs治疗RA前、后CRP的变化，共610例患者，试验组和对照组各305例。对上述10个RCT进行Meta分析，各研究间存在统计学异质性（P ＜0.01，I2= 89%）而不存在临床异质性。采用随机效应模型，结果显示99Tc-MDP联合SAARDs组患者在改善CRP方面优于对照组，差异有统计学意义[MD =–5.68，95% CI（ –9.36， –2.00），P ＜ 0.01]，见图7。

图6 99Tc-MDP联合SAARDs与单用SAARDs 改善RA患者ESR的Meta分析Fig 6 Meta-analysis on the improvement of ESR of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

图7 99Tc-MDP联合SAARDs与单用SAARDs改善RA患者CRP的Meta分析Fig 7 Meta-analysis on the improvement of CRP of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.7 类风湿因子（RF）滴度8项研究[3，5，7，9，10，12-14]报道了99Tc-MDP联合SAARDs治疗RA前、后RF的变化，共511例患者，试验组253例，对照组258例。对上述8个RCT进行Meta分析，各研究间存在统计学异质性（P ＜ 0.01，I2= 91%）而不存在临床异质性。采用随机效应模型，结果显示99Tc-MDP联合SAARDs组患者在改善RF滴度方面优于对照组，差异有统计学意义[MD = –20.06，95% CI（–39.83，–0.29），P = 0.05]，见图8。

图8 99Tc-MDP联合SAARDs与单用SAARDs改善RA患者RF的Meta分析Fig 8 Meta-analysis on the improvement of RF of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.2.8 ADR发生率12项研究[2-8，10-12，14-15]比较99Tc-MDP联合SAARDs组与对照组治疗RA的不良反应发生率，共704例患者，试验组和对照组各352例。对上述12个RCT进行Meta分析，各研究间无异质性（P = 1.00，I2= 0%）。选用固定效应模型，结果显示两组之间不良反应发生率相似，差异无统计学意义[OR = 0.91，95% CI（0.58，1.41），P = 0.67]，见图9。

图9 99Tc-MDP联合SAARDs与单用SAARDs治疗RA不良反应发生率的Meta分析Fig 9 Meta-analysis on ADR occurrence rate of99Tc-MDP combined with SAARDs and SAARDs alone in the treatment of RA

2.3 发表偏倚和敏感性分析

对99Tc-MDP联合SAARDs与单用SAARDs治疗RA时不良反应发生率的研究进行倒漏斗图分析，由图10可以看出文献分布较为对称，提示存在发表偏倚的可能性较小；采用变换效应模型和每次去除1个试验后再重新统计的方法对Meta分析结果的敏感性进行分析，表明Meta分析结果比较稳定。

图10 不良反应发生率的倒漏斗图Fig 10 Inverted funnel plot of ADR occurrence rate

3 讨论

RA是一种病因未明的以慢性、进行性、对称性多关节炎伴关节外病变为主要临床表现的自身免疫性疾病，治疗重点在于早期诊断、早期治疗，控制病情进展，改善预后。目前，治疗RA的常用药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、SAARDs和生物制剂。非甾体抗炎药可以在一定程度上减轻关节疼痛，但无法阻止关节破坏；糖皮质激素可以缓解症状，但不良反应较多；SAARDs可以有效控制病情进展，但起效较慢，且越来越多的RA患者对SAARDs治疗反应不佳或因副作用而不能耐受；生物制剂疗效较明确，但因可能诱发严重感染、淋巴瘤且价格昂贵等因素[17]，限制了其在临床上的广泛使用。

99Tc-MDP是微量元素锝（99Tc）螯合在亚甲基二膦酸盐（MDP）上的化合物，无放射性，具有生物半衰期长、低毒、骨关节靶向性等药效特点[9-10]。99Tc可以通过得失电子清除人体内自由基，保护超氧化物歧化酶的活性，抑制自由基对组织的破坏。此外，还可以抑制免疫调节因子白细胞介素-1的产生，抑制前列腺素E及组胺的产生和释放，发挥消炎镇痛作用。MDP通过螯合金属离子降低金属蛋白酶活性，明显抑制破骨细胞活性，从而修复破骨、预防骨质疏松。TNF-α是RA发病的重要促炎因子，有研究发现99Tc-MDP可以明显降低血清中TNF-α的水平，提示99Tc-MDP可能同时具有控制RA患者关节病变进展的作用[18]。

本文通过Meta分析，结果表明99Tc-MDP联合SAARDs治疗活动性RA的疗效较好，在改善晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数的临床症状方面及改善ESR、CRP和RF的实验室指标方面均优于单用相应的SAARDs，差异具有统计学意义。在安全性方面，两组不良反应发生率相当，与99Tc-MDP相关的不良反应主要有皮疹和静脉炎，一般程度较轻，在更换输液部位及减慢速度后，继续治疗未报道再有上述不良反应的发生，表明99Tc-MDP联合SAARDs治疗RA耐受性良好。

本次Meta分析的局限性在于纳入的研究在随机、分配隐藏、双盲等方面存在一定缺陷，对本次研究的结论有一定影响。此外，RA是慢性疾病，需长期随访，而本研究纳入的样本量较小，疗程较短，因此有必要在我国开展多中心、大样本、高质量RCT，延长随访时间，以进一步评价99Tc-MDP联合SAARDs治疗RA的长期疗效。

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Meta-analysis of99Tc-MDP combined with slow-acting antirheumatic drugs for the treatment of rheumatoid arthritis

SI Xia1, WANG Li2, MA Zhuo1, FENG Wan-yu1(1. Department of Pharmacy, Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China; 2. Department of Pharmacy, Peking University International Hospital, Beijing 100000, China)

Objective:To evaluate the therapeutic efficacy and safety of99Tc-MDP combined with slow-acting antirheumatic drugs (SAARDs) in the treatment of rheumatoid arthritis (RA).Methods:Retrieved from PubMed, Embase, Cochrane Library, CNKI, CBM and Wanfang databases, randomized controlled trials (RCTs) of99Tc-MDP combined with SAARDs in the treatment of RA were included. The data analysis were performed by RevMan 5.1 software.Results:A total of fi fteen RCTs were included, involving 1060 patients. The results of meta-analysis showed that ef fi cacy of99Tc-MDP combined with SAARDs group was better than that of control group in respect of improving total ef fi cacy [OR = 6.44, 95% CI (4.19, 9.90), P ＜ 0.01], the morning stiffness time [MD = – 37.74, 95% CI (– 49.47, – 26.00), P ＜ 0.01], tender joint count [MD = – 2.63, 95% CI (– 3.44, – 1.81), P ＜ 0.01], swollen joint count [MD = – 2.45, 95% CI (– 3.49, – 1.41), P ＜ 0.01], erythrocyte sedimentation rate [MD = – 12.88, 95% CI (– 20.76, – 5.01), P ＜ 0.01], C-reactive protein [MD = – 5.68, 95% CI (– 9.36, – 2.00), P ＜ 0.01], titer of rheumatoid factor [MD = – 20.06, 95% CI (– 39.83, – 0.29), P = 0.05]. There was no statistical difference between two groups in the incidence of adverse reactions [OR = 0.91, 95% CI (0.58, 1.41), P = 0.67].Conclusion:Clinical ef fi cacy of99Tc-MDP combined with SAARDs was superior to that of SAARDs alone in the treatment of RA, and no obvious adverse reaction was reported. While, further multicenter, large samples, high quality RCTs are warranted to verify the results of this article because of the drawbacks of experimental design (random, allocation concealment and double blind), small number of patients and short duration of included studies.

99Tc-MDP; Rheumatoid arthritis; Randomized controlled trial; Meta-analysis

R971+.1

A

1672 – 8157(2014)05 – 0267 – 06

2014-01-21

2014-03-15）

冯婉玉，女，主任药师，主要从事临床药理和临床药学工作。E-mail：renminyaojike@sina.com

司霞，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：sixia2012@126.com