从1例肺癌伴疼痛患者探讨克唑替尼与阿片类止痛药物的相互作用

王伟兰，张 超，朱 曼（.解放军总医院药品保障中心，北京 00853；.天津医科大学肿瘤医院药剂科，天津 300000）

随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶拮抗剂（EGFR-TKI）药物的出现，非小细胞肺癌的治疗进入分子靶向的个体化治疗时代。近几年针对ALK通路的研究已成为热点，针对该靶点的药物克唑替尼已在肺腺癌的治疗中取得较好效果，并于2013年在我国上市。约4%的非小细胞肺癌患者由于染色体重排产生了一个EML4-ALK融合基因，该基因产生的激酶可激活致癌通路。克唑替尼的Ⅲ期研究证实在包含ALK易位的癌症患者中总体有效率是61%，预计无病生存时间大约为10个月[1]。FDA目前批准克唑替尼用于ALK阳性的非小细胞肺癌的治疗。克唑替尼是人体内肝药酶CYP3A4酶的体内和体外抑制剂，与CYP3A4底物如芬太尼等合用，可能会导致底物药物的血药浓度升高。本文即讨论患者在接受克唑替尼治疗时与镇痛药物芬太尼透皮贴的相互作用、临床意义及防治措施，为临床合理用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，56岁，因确诊“左肺低分化腺癌多发骨转移1年余”于2013年6月入院。患者2012年2月无明显病因与诱因出现腰骶部酸痛，胸腰椎MRI提示胸腰椎多处骨质破坏，考虑为转移癌。2012年4月诊断为：左肺下叶低分化腺癌（Ⅳ期），左肺门、纵隔淋巴结转移，双肺、肝、骨多发转移。2012年4月开始培美曲塞联合顺铂治疗2周期，评价为稳定（SD）。EGFR基因突变检查结果：18、19、21外显子无突变，20外显子非T790突变。2012年6月开始口服厄洛替尼治疗，评价为SD，3个月后复查为PD，行肺部病灶γ刀放疗。2012年10月起继续培美曲塞联合顺铂治疗第3、4周期，因不能耐受顺铂改为培美曲塞联合厄洛替尼治疗3周期，评价为SD。2013年3月因放疗后出现放射性食管炎停服厄洛替尼。目前因胸背部及右腿疼痛服用盐酸羟考酮缓释片40 mg，q 12 h，疼痛控制不佳。否认其它病史及药物食物过敏史。

体格检查：T 36.5 ℃，P 74次·min-1，R 18次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。

入院诊断：左肺下叶低分化腺癌（Ⅳ期） ，左肺门、纵隔淋巴结转移，双肺、肝、骨多发转移。入院后血生化、血常规检查均正常。

2 主要治疗经过

患者主诉食管疼痛较前明显缓解，但胸背部及右腿疼痛较前加重，且便秘严重，需联合应用多种通便药物才能勉强排便。考虑为长期应用盐酸羟考酮缓释片所致不良反应，且疼痛控制效果不佳，故将止痛药物改为芬太尼透皮贴12.6 mg，贴胸，q 72 h，联合塞来昔布胶囊（0.2 g，bid）与普瑞巴林缓释片（75 mg，bid）。患者疼痛明显缓解，且便秘好转，不使用其它药物即可排便。

入院后完善各项检查，复查肺部及腹部CT，结果提示出现右肾上腺新增病灶，考虑转移瘤。评价疗效：PD。EML4-ALK基因检测结果提示：Exon-13、6a/b、20阳性，治疗方案调整为口服靶向药物克唑替尼。

克唑替尼说明书中提示该药为CYP3A体内和体外中度抑制剂，与CYP3A底物合用时，可能需要减少CYP3A底物剂量，尤其应避免与治疗指数较窄的药物包括但不限于阿芬太尼、芬太尼、环孢霉素等合并使用。考虑芬太尼血药浓度增加可能会引起呼吸抑制的严重不良反应，而吗啡不经过肝药酶代谢[1]，故将芬太尼透皮贴等效换算为硫酸吗啡缓释片（90 mg，q 12 h），其余止痛药物不变。患者再次出现重度便秘，且止痛效果下降。临床药师建议可以在密切监测患者呼吸功能的情况下，尝试再次使用芬太尼透皮贴。后经随访，更换为芬太尼透皮贴后患者未出现呼吸症状，且便秘反应明显减轻。

3 讨论

患者在使用芬太尼透皮贴治疗疼痛期间疼痛缓解较好，且无便秘症状，生活质量较好，当更换为硫酸吗啡缓释片后疼痛控制效果不佳且伴随严重便秘，患者耐受性差，严重影响了生活质量。本病例将结合文献讨论克唑替尼对芬太尼透皮贴的影响。

3.1 阿片类药物的代谢途径

我院临床供应的阿片类药物主要有吗啡（速效、缓控释剂型），羟考酮缓释片以及芬太尼透皮贴。吗啡主要在肝脏内与葡萄糖醛酸结合，故不经过肝脏P450酶代谢[1]。羟考酮代谢反应主要通过肝脏P450酶催化，研究认为羟考酮N位脱甲基主要通过P450酶的CYP3A4和CYP3A5两个亚型催化，O位脱甲基主要是通过CYP2D6亚型催化[2]。芬太尼是一种高清除率的药物，主要由CYP3A4酶迅速代谢。克唑替尼为CYP3A4体内和体外抑制剂，因此与芬太尼的相互作用最强，羟考酮次之，而与吗啡不存在代谢途径的相互作用。为避免克唑替尼抑制芬太尼代谢，从而使芬太尼血药浓度升高，增加呼吸抑制严重不良反应风险，故临床将芬太尼透皮贴更换为硫酸吗啡缓释片。

3.2 阿片类药物的便秘不良反应比较

在阿片类药物中，芬太尼所致便秘不良反应最小。因芬太尼主要与中枢阿片受体结合，产生镇痛效果，不经胃肠道直接进入血液循环，极少与胃肠道的阿片受体结合，从而显著降低便秘的发生。该患者在将芬太尼透皮贴调整为硫酸吗啡缓释片后，便秘反应明显加重，亦表明硫酸吗啡缓释片所致便秘的不良反应较芬太尼透皮贴严重。

3.3 CYP3A4抑制剂对底物芬太尼的影响

一项CYP3A4强抑制剂酮康唑与芬太尼药代动力学的相互作用研究结果显示[3]，芬太尼以5 μg·kg-1与CYP3A4抑制剂酮康唑同时给药时，其代谢受到显著影响，AUC0-24h（13.0±4.5） nmol·h·L-1变为（16.8±6.6） nmol·h·L-1（P < 0.05）。但另一项CYP3A4强抑制剂伊曲康唑对芬太尼药代动力学影响的研究结果显示[4]，芬太尼在常规麻醉剂量（3 μg·kg-1）下与伊曲康唑同时给药，其药代动力学参数无统计学差异。针对该结果，首先应了解伊曲康唑和芬太尼的代谢特性。有研究[5]显示，伊曲康唑对CYP3A4的作用受到给药剂量、方式的影响，不同CYP3A4酶抑制剂对同一底物作用强度亦不同。而有研究[6]表明，阿芬太尼的消除受到醋竹桃霉素影响，而芬太尼和舒芬太尼体内药代动力学却不受酶抑制剂红霉素的影响；此结果可能与该三种药物的肝脏摄取率差异相关，阿芬太尼肝脏摄取率为0.3 ~ 0.5，而芬太尼和舒芬太尼肝脏摄取率分别为0.8 ~ 1.0和0.7 ~ 0.9，由于芬太尼的摄取率较高，可能即使酶活性发生了较大改变，也不会对其代谢造成较大影响。综上可见，CYP3A4抑制剂对底物的影响取决于底物和酶抑制剂的代谢特性与剂量。

3.4 克唑替尼与CYP3A底物的相互作用

目前，克唑替尼与CYP3A底物相互作用的体内实验仅有针对咪达唑仑的研究，并建立了可以模拟体内环境的体外实验模型，尚未见与其他CYP3A底物相互作用的报道[2]。芬太尼为CYP3A4底物，其肝脏摄取率较高，故在低浓度下可能受到酶活性改变的影响较小。芬太尼在麻醉剂量下（3 μg·kg-1）给药，CYP3A4强抑制剂对其影响尚不显著，而克唑替尼仅为CYP3A4中度抑制剂，故认为芬太尼透皮贴在小剂量缓慢释放的止痛剂量下，受到克唑替尼的影响不会产生显著临床意义。由于芬太尼个体代谢可变性大，属于治疗指数窄的药物，已引起人们对其代谢差异性的关注。研究[7]表明，对于同一患者，其代谢亦有较大可变性，影响因素包括吸收（贴的部位、皮肤状况、温度等）、联用药物的相互作用、肝药酶基因多态性、性别及肿瘤类型，导致个体自身和个体间代谢差异大，不良反应难以预测。故在应用时，仍应尽量避免与CYP3A4抑制剂合用，如必须联用，则应对患者进行密切监护或进行剂量调整。考虑该患者便秘严重，生活质量受到明显影响，故临床药师建议可以在密切监测患者呼吸功能的情况下，尝试按等效剂量再次使用芬太尼透皮贴。

4 小结

该患者为晚期肺腺癌，ALK基因检测为阳性而使用克唑替尼进行治疗。患者同时使用的芬太尼透皮贴可能会受到克唑替尼的影响。由于患者难以耐受吗啡引起的便秘，临床药师通过检索文献综合分析了克唑替尼可能会对芬太尼透皮贴的影响，可知CYP3A4抑制剂对底物的影响取决于底物与酶抑制剂的代谢特性和剂量。故临床药师在指导临床用药时遇到酶抑制剂与酶底物同时使用时，不应一律否定，而应根据药物特性、剂量等方面权衡利弊，促进临床合理用药[8]。