前列腺癌的治疗研究进展

王承承 孙晓玲△ 吴长利

前列腺癌是全球范围内最常见的男性恶性肿瘤之一，美国每10万人中有119.9例前列腺癌患者，我国每10万人中有1.6例前列腺癌患者[1]。前列腺癌好发于50岁以上的男性，早期常无临床症状，临床确诊时多为晚期。目前前列腺癌的主要治疗方法包括手术、放疗、低温手术、化疗、内分泌治疗等。另外，饮食干预和调整生活方式可在一定程度上阻止疾病进展。选择何种治疗方法主要取决于前列腺癌患者的前列腺特异抗原(PSA)水平、疾病进展情况和Gleason评分等因素，然而任何一种治疗方法都存在一定的不良反应，选择时应权衡治疗目标和治疗风险。本研究针对前列腺癌的几种主要治疗方法综述如下，旨在为临床医生确定前列腺癌的防治策略提供参考。

1 手术治疗

手术主要用于高危局限性晚期前列腺癌患者，通常与其他方法联合使用。根治性前列腺癌切除术(RP)和盆腔淋巴结清扫术(PLDN)是最常用的术式，其中RP在高危前列腺癌患者的应用具有争议。有研究指出RP会引起切缘阳性、淋巴结转移、PSA复发等的发生率和生化复发率较高[2]。Bill-Axelson等[3]研究发现RP能降低前列腺癌术后8～10年的总死亡率、死因别死亡率、转移及局部浸润的发生率。Eggener等[4]对12 677例术前Gleason评分为8～10分的患者进行术后随访，10、15年的肿瘤特异生存率分别为72%、89%。Shao等[5]对66 492例前列腺癌患者进行分析，15 155例患者行RP，51 337例患者行放疗，结果显示低危患者中行RP与放疗的肿瘤特异生存率分别为86.2%和79.3%，中高危患者中两者的肿瘤特异生存率分别为76.3%和63.3%，RP的肿瘤特异生存率高于放疗。机器人辅助腹腔镜RP是近年研究热点之一，研究表明，机器人辅助腹腔镜RP无论在手术并发症的发生率还是肿瘤学指标方面较开放及腹腔镜RP并无明显优势[6]。Zorn等[7]研究显示机器人辅助腹腔镜RP联合PLND与开放RP联合PLND相比，在淋巴结切除数、手术时间、出血量、术中并发症率、术后并发症发生率及淋巴囊肿形成率上的差异均无统计学意义。

2 放疗

放疗是继RP之后的第二位治疗高危局限性前列腺癌的方法[8]，近距放射疗法和外照射放射疗法(EBRT)是应用最广泛的方法。法国一项研究认为近距放射疗法和手术具有同样的治疗价值[9]。近距放射疗法包括低剂量近距放射疗法(LDRB)和高剂量近距放射疗法(HDRB)。Giberti等[10]将200例低危前列腺癌患者随机均分为LDRB组和RP组，LDRB组患者的5年无进展生存率（91.0%）虽与RP组（91.7%）差异无统计学意义，但LDRB组患者在短期内出现了尿道狭窄、尿失禁、出血性膀胱炎等泌尿系统的并发症。Krishnan等[11]研究结果显示，HDRB与EBRT联合应用较HDRB、EBRT单独应用可使前列腺癌患者的生存期至少达5～10年。目前，关于放疗的剂量仍存在较大的争议。有研究表明将放疗总剂量增加到76～78 Gy可在一定程度上控制肿瘤的生化复发，提高肿瘤特异生存率[8]。Hayden等[12]认为EBRT的治疗剂量大于74 Gy时可降低局限性前列腺癌患者的生化复发。而Pinkawa[13]认为EBRT的治疗剂量为60～66 Gy时可减少前列腺患者肿瘤转移的危险。前列腺癌患者放疗后会出现一系列的不良反应，如直肠功能紊乱、直肠出血、性功能障碍等，均会导致患者生活质量下降。Yeoh等[14]研究指出氩等离子凝固治疗和局部福尔马林治疗均可有效控制直肠出血。Zelefsky等[15]研究表明西地那非可有效提高患者勃起功能指数和性生活满意度。

3 低温手术

低温手术疗法适用于低危局限性前列腺癌患者。Al Ekish等[16]对2008—2011年行低温手术治疗的26例局限性前列腺癌患者进行随访，其中17例行全程前列腺低温手术，5例于放疗失败后行救助性低温手术（其中2例行救助性低温手术患者治疗失败后改为激素去势治疗），4例行局部低温手术，随访中位时间18个月(1～40个月)，结果显示，无一例患者出现术中和术后并发症，表明前列腺癌低温手术的可行性。Hubosky等[17]对接受了3次低温手术治疗的局限性前列腺癌患者进行分析，结果显示第3次低温手术后，患者的复发率下降，生活质量与第2次及第1次手术相比有很大的提高，表明3次低温手术的效果优于2次及1次低温手术。低温手术也可用于放疗后的救助性治疗，Wenske等[18]对放疗后行救助性低温手术的前列腺癌患者进行随访分析，行救助性低温手术的5年及10年总生存率(87%、81%)高于未行救助性低温手术患者(74%、45%)，提示放疗后行救助性低温手术可提高患者的总生存率。但是低温手术在高危患者的应用中并未表现出优势，Chin等[19]研究发现行低温手术与外照射疗法的T2c-T3b期前列腺癌患者的8年无进展生存率分别为17.4%、59.1%，低温手术组明显低于外照射组。

4 内分泌治疗

内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成以及睾酮转化为双氢睾酮、阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长。雄性激素去势疗法(ADT)通常用于前列腺癌患者的最初治疗，尤其是局限性晚期和转移性前列腺癌患者。前列腺癌患者ADT治疗后8个月内PSA水平低于0.2 μg/L则预后较好[20]。然而，Keto等[21]对294例RP后进行ADT的前列腺癌患者的PSA谷值进行分析，结果表明，PSA谷值0.01～0.20 μg/L是患者发生去势抵抗、转移、前列腺癌特异死亡的危险因素，对于此类患者，应及早进行临床干预。目前ADT的药物主要包括雌激素、促性激素释放激素(GnRH)激动剂、GnRH拮抗剂、雄性激素受体阻断剂、5-α还原酶抑制剂、肾上腺雄性激素抑制剂等。ADT治疗会出现一系列的不良反应，如胰岛素敏感性降低，体质量、血清胆固醇和三酰甘油水平升高等。Saylor等[22]研究显示接受GnRH拮抗剂治疗的患者每年胆石症的发生率为15.7/1 000，高于未行ADT治疗者的13.4/1 000，提示GnRH拮抗剂可增加前列腺癌患者发生胆石症的风险。Keating等[23]研究显示接受ADT治疗的患者糖化血红蛋白高于未接受ADT治疗的患者，提示ADT可增加前列腺癌患者患糖尿病的风险。Albertsen等[24]认为ADT可增加前列腺癌患者发生心血管疾病的风险，GnRH激动剂与GnRH拮抗剂相比，导致合并冠脉病变的前列腺癌患者发展为充血性心衰或者心梗的风险较高。另外，有研究指出超过90%前列腺癌患者经过ADT治疗后发生骨转移[25]。

5 化疗

上世纪90年代中期以前的研究认为，化疗对前列腺癌患者无益处，之后的研究发现，行化疗的激素抵抗性前列腺癌(HRPC)患者生活质量明显提高，PSA水平明显降低[26]。晚期前列腺癌患者化疗的药物包括米托蒽醌、阿霉素、长春花碱、紫杉醇、多西他赛等。米托蒽醌是一种蒽类抗肿瘤药物，通常与泼尼松联合应用，能减轻晚期HRPC患者的疼痛，提高其生活质量，但不能提高患者的生存率。多西他赛是一种抗有丝分裂化疗药物，通过与微管结合作用于细胞周期，破坏肿瘤细胞的有丝分裂，并通过影响bcl-2的磷酸化作用促进细胞凋亡。多西他赛和泼尼松联合应用，可提高患者的生存率和延长无病期[27]。多西他赛联合顺铂可有效治疗晚期激素非依赖性前列腺癌[28]。

6 饮食和生活方式的调整

与其他肿瘤一样，前列腺癌的发生除了个体基因差异外，还与饮食有关，饮食调整是阻断肿瘤发生发展的一个重要途径。流行病学和实验研究均证实，低脂肪、高纤维、豆类、蔬菜、水果、绿茶、限制热量等可降低发生前列腺癌的危险[29]。具有抗氧化作用的维生素及矿物质可有效降低前列腺癌的发生[30]。Freedland等[31]给移植瘤模型鼠喂食无碳水化合物生酮的饮食，发现其能大大减慢前列腺癌的生长，延长存活时间。Dunn等[32]在硒和维生素E（VE）抗肿瘤试验(SELECT)中，对35 533例健康美国人服用硒或VE，发现其可阻止异质群体前列腺癌的发生。此外，有研究指出ω-3不饱和脂肪酸能够阻止前列腺癌的发生发展[33]，鱼油相对于其他食用油类能够减缓前列腺癌的生长[34]。

综上所述，确定前列腺癌治疗方案时应根据患者自身情况，权衡治疗目标和治疗风险，选择合理、有效的治疗方法。笔者提倡联合治疗，同时注意饮食调整。

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