不同介质中头孢地尼干混悬剂溶出曲线相似性比较的研究*

赵洪霞，姜起栋，梁丽娟，芮庆云

(天津医药集团津康制药有限公司，天津 300270)

不同介质中头孢地尼干混悬剂溶出曲线相似性比较的研究*

赵洪霞，姜起栋，梁丽娟，芮庆云

(天津医药集团津康制药有限公司，天津 300270)

目的：评价自制头孢地尼干混悬剂与市售原研品头孢地尼胶囊体外溶出行为的相似性，同时为难溶性药物制剂质量判断提供参考。方法：分别考查自制试验制剂头孢地尼干混悬和参比制剂头孢地尼胶囊在纯水、pH 1.2人工胃液、pH 4.0与pH 6.8磷酸盐缓冲液4种溶出介质中的体外溶出行为，以紫外-可见分光光度法进行测定，并采用f2相似因子法评价受试制剂和市售参比制剂溶出曲线的相似性。结果：在4种介质中，自制样品与参比制剂相似因子f2均大于50。结论：在这4种介质中，自制试验制剂与参比制剂溶出行为相似，说明受试制剂的处方工艺合理。

头孢地尼，干混悬剂，溶出曲线，相似因子

头孢地尼为广谱第三代口服头孢类抗菌素，由日本藤泽药品工业株式会社1991年首先在日本上市，原研剂型是胶囊剂，商品为Cefzon。此后1997年12月获美国FDA 批准上市，1999年在韩国上市，我国首次注册时间为 1995年，进口产品商品名为“全泽复”，为难溶性药物。

溶出度试验是评价难溶性药物制剂的生物利用度和生物等效性的重要指标，也是新药和仿制药的科学评价手段。在多种pH溶出介质中溶出曲线的测定已成为评价口服固体制剂内在质量的常用手段，该试验可用于评估自制制剂与原研制剂“全泽复”内在质量差异。基于此，参照日本药品品质再评价资料集(橙皮书)和《中国药典》2010年版[1]的方法进行了4种溶出介质的溶出曲线的考查。

1 仪器和试药

1.1仪器 ZRS-8G型药物溶出仪(天津天大天发科技有限公司)；岛津UV-2401型紫外分光光度计(日本)；AE100电子天平(常州梅特勒-托利多)。

1.2试药 试验制剂-头孢地尼干混悬剂(本公司自制，批号20120904，规格：0.1 g)，参比制剂-头孢地尼胶囊(日本安斯泰来富山株式会社高冈工厂，批号045231)，头孢地尼对照品(中国食品药品检定研究院提供，批号30502-201002，含量95.6%)，水为纯化水，其他试剂为分析纯。

2 试验方法与结果

2.1溶出度试验条件 桨法，50 r/min、溶出介质分别采用橙皮书中公布的4种溶液(pH 1.2、4.0、6.8和水)，体积均为900 ml。照紫外-可见分光光度法，在280 nm波长处测定吸光度，计算累计溶出度。溶出介质配制方法如下：pH 1.2溶液：取氯化钠2.0 g，加水适量使溶解，加盐酸7 ml，再加水稀释至1 000 ml，混匀，即得；pH 4.0醋酸盐缓冲溶液：0.05 mol/L醋酸-0.05 mol/L醋酸钠溶液(16.4∶3.6)；pH 6.8磷酸盐缓冲溶液：取磷酸二氢钾3.4 g和无水磷酸氢二钠3.55 g，加水适量使溶解并稀释至2 000 ml，即得。

2.2线性试验 取4份头孢地尼对照品约20 mg，精密称定，置100 ml量瓶中，分别用水、pH 1.2人工胃液、pH 4.0与pH 6.8磷酸盐缓冲液4种溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，分别精密量取此液1、3、5、7和9 ml,置100 ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，得到浓度为20%、60%、100%、140%和180%的系列对照品溶液。以相应溶出介质为空白溶剂，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010 年版二部附录Ⅳ A)，在280 nm的波长处测定吸光度。以头孢地尼浓度(X)为横坐标，以吸光度(Y)为纵坐标，绘制标准曲线，进行线性回归，结果表明，头孢地尼浓度在2～18 μg/ml范围内线性关系良好。4种不同溶出介质下的标准曲线方程如下：水：Y=0.052X+0.016(r=0.999 7)；pH 1.2人工胃液：Y=0.053X+0.036(r=0.999 9)；pH 4.0磷酸盐缓冲液：Y=0.054X+0.047(r=0.999 8)；pH 6.8磷酸盐缓冲液：Y=0.059 3X+0.027 5(r=0.999 9)。

2.3精密度试验 分别取线性试验项下的4种溶出介质下浓度为10 μg/ml的头孢地尼对照品溶液重复测定6次，结果吸光度的RSD均<0.8%。

2.4稳定性试验 由于试验要进行多个取样点溶出量的测定，为保证试验结果的准确，因此在测定时间内要求头孢地尼溶出液稳定，所以对头孢地尼溶出液的稳定性进行了考查。分别用水、pH 1.2人工胃液、pH 4.0与pH 6.8磷酸盐缓冲液4种溶出介质依法配制供试品溶液，分别于室温、37 ℃条件下放置。室温条件下放置的样品分别在第0、1、2、3 h测定吸光度， 37 ℃条件下放置的样品分别在第0、0.5、1和1.5 h测定吸光度，计算RSD值，结果见表1。结果表明，头孢地尼在上述4种介质中，在37 ℃条件下放置1.5 h基本稳定，在室温条件下放置3 h稳定。

表1 头孢地尼在不同温度下各种溶液中稳定性结果

2.5回收率试验 取头孢地尼对照品约10、16和20 mg各3份，精密称定，加处方量的辅料，加磷酸盐缓冲液(pH 6.8)溶解并稀释制成不同梯度浓度的溶液，每个浓度平行测定3次，结果平均回收率为99.40%，RSD为0.56%，见表2。

2.6溶出曲线测定 取试验制剂一批(20120904批)和参比制剂在4种介质中(水、pH 1.2人工胃液、pH 4.0与pH 6.8磷酸盐缓冲液)，按溶出度方法操作，在5、10、15、30、45和60 min 取样，依法测定。以相似因子f2作为指标，对比试验制剂与参比制剂溶出特性，结果见表3，图1-图4。

表2 头孢地尼干混悬剂溶出度回收率试验结果

图1 头孢地尼干混悬剂在水中溶出曲线

图2 头孢地尼干混悬剂在pH 1.2人工胃液中溶出曲线

图3 头孢地尼干混悬剂在pH 4.0磷酸盐缓冲液中溶出曲线

图4 头孢地尼干混悬剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线

FDA与EMEA规定：若受试与参比制剂的溶出曲线间的f2值不小于50，则认为两者相似。规定当f2值在50～100之间，即可认定两者溶出曲线相似。以f2相似因子法比较参比制剂与受试制剂在4种不同介质下溶出曲线的相似性。试验结果见表3。由以上结果可知，自制样品与参比制剂溶出曲线相似。

表3 头孢地尼干混悬剂在4种介质中溶出曲线相似性评价

3 讨论

f2因子是一个评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值。相似因子法是美国FDA推荐的可判断不同处方对药物释放影响程度的一种方法，它能为新药研发中处方工艺筛选提供有效的数据支持，为新药的生物等效性试验做前瞻性预测[2]。

本文对头孢地尼干混悬剂溶出度方法进行了质量研究，包括线性、溶液的稳定性、准确度试验等，研究表明该方法可行。同时也进行了4种介质中的溶出曲线相似因子的研究，在磷酸盐缓冲液(pH 6.8) 中溶出最快，在水中最慢。结果表明，自制试验制剂与参比制剂在体外4种介质中的溶出行为基本一致，从而为该工艺和处方设计的合理性提供了有力依据。

1 中国药典[S].二部.2010：附录23-24

2 谢沐风．溶出曲线相似性的评价方法[J]．中国医药工业杂志，2009，40(4)：208-210

Similaritycomparisonofthedissolutioncurveofcefdinirinvariousdissolutionmedia

Zhao Hongxia,Jiang Qidong,Liang Lijuan,Rui Qingyun

(Tianjin Pharmaceutical Holdings Gencom Pharmacy Co Ltd ,Tianjin 300270)

Objective： To compare the dissolution curves similarity of two cefdinir products in various dissolution media with different properties,of which one is suspension (the test formulation ),the other one is capsule (the reference formulation)．and to provide the reference for insoluble drug quality evaluation． Methods： The oar method for dissolution test in Japenese pharmacopoeia was consulted.To determine the rate of dissolution of the test and reference formulations,four dissolution media were selected,including water,pH 1.2 artificial gastric juice,pH 4.0 and pH 6.8 phosphate buffer.Similartity factorf2was used to compare the dissolution profiles between the test and reference formulations.Results： The similarity factorsf2in various conditions were over 50． Conclusion： The dissolution curve of two products in various dissolution media was in good comparability．

cefdinir, oral suspension agent,dissolution,similarity factor

2014-05-05

R927.11

A

1006-5687(2014)04-0016-03