鼻腔给药研究进展*

吕 莹，张 栋，张 超，张大方

（1.长春中医药大学基础医学院，长春，130021；2.伦敦大学学院，英国伦敦；3.澳门大学，中国澳门）

鼻腔给药研究进展*

吕 莹1，张 栋2，张 超3，张大方1

（1.长春中医药大学基础医学院，长春，130021；2.伦敦大学学院，英国伦敦；3.澳门大学，中国澳门）

鼻腔给药；影响因素；剂型；黏膜毒性；安全性评价

鼻腔给药系统（NDDS）是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗或预防作用的一类制剂。鼻腔给药通常用来治疗常见的各种鼻腔疾病，如鼻炎、感冒等。随着相关研究的增多，又因鼻腔给药具有透过血脑屏障的特点，近年来鼻腔给药也被用于治疗脑部疾病，靶向给药等。笔者根据最近几年鼻腔给药的国内外文献，对鼻腔给药的研究进展作一综述。

1 鼻腔的生理结构特点

鼻腔被鼻中隔分成左右两侧，每侧鼻腔又分为鼻前庭和固有鼻腔，包括3个区域：鼻前庭、呼吸区和嗅区。其中，鼻前庭基本没有吸收功能；嗅区位于上鼻甲，药物可由此吸收进入脑脊液，从而进入中枢神经系统[1-3]；呼吸区是鼻腔中最大的部分，其黏膜富含毛细血管，药物由此吸收进入体循环。

2 影响鼻黏膜给药吸收的因素

药物的鼻黏膜吸收主要受药物的理化性质影响，包括药物的相对分子量、分子结构、电荷的正负性、解离度、脂溶性、pH值、渗透压、微粒大小、浓度与剂量等均会影响药物的鼻黏膜吸收程度。

此外，为提高药物鼻腔吸收的生物利用度，还常常使用吸收促进剂，因此，鼻腔给药还受到吸收促进剂的影响。同时，鼻腔的生理状态和病理状态、酶的降解以及患者的年龄也会对鼻腔给药的吸收造成不同程度的影响[4]。

3 增加药物经鼻吸收的方法

3.1吸收促进剂 比较常用的是阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂。

3.2酶抑制剂 鼻腔分泌物中代谢酶较少、活性较低。加入酶抑制剂的作用主要是抑制吸收部位的酶对药物的降解，间接增加药物的鼻腔吸收[5]。

4 鼻腔给药的优势

4.1生物利用度高 鼻腔给药的药物适用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物，很少量的药物即达较高的血药浓度，药物的毒副作用也随之下降。

4.2无肝脏首过效应 药物经鼻吸收后直接进入体循环，无肝脏首过效应，而鼻黏膜对药物的代谢也十分微弱，特别适合于在胃肠液与胃肠壁中易代谢的或首过效应较大的药物。

4.3吸收迅速，给药后起效快 鼻黏膜上有许多细微绒毛，可大大增加药物吸收的有效表面积。鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，促进药物向血液和组织渗透，可以使药物迅速通过血管壁进入体循环、脑，或通过雾化吸入，直达气道、肺静脉等处吸收。药物也可通过紧贴筛板下的上鼻甲吸收进入脑脊液，从而进入中枢神经系统，因此鼻腔给药具有脑靶向性。

4.4使用方便 鼻腔给药制剂携带与使用均较为方便，患者可自行用药，对机体损伤较轻，不必考虑饭前饭后的给药时间间隔。患者依从性好，易于被婴幼儿接受，可用于治疗婴幼儿常见的感冒发热、上呼吸道感染等病症。

5 鼻腔给药的局限性

5.1鼻腔制剂对鼻纤毛的毒性 药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂均会影响到纤毛的运动，从而影响患者的耐受性，因此易引起纤毛不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔给药。

5.2纤毛的清除作用 鼻黏膜表面的纤毛以一定的速度摆动，能够清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留有很大影响。

5.3局部疾病 过敏性鼻炎、慢性鼻炎等均会影响正常的生理功能，普通感冒也能改变药物在鼻腔的清除速率，降低药物的吸收。

5.4伪首过效应 鼻黏膜的酶屏障能产生一种“伪首过效应”。多肽与蛋白质类药物可因鼻黏膜的肽酶和蛋白酶的作用使疗效降低，主要是鼻上皮代谢酶中的氨基肽酶。

6 鼻腔给药剂型

鼻腔给药剂型主要有：滴鼻剂、喷雾剂、膜剂、粉剂、凝胶制剂[6]、微球制剂[7]、环糊精包合物[8]、气雾剂、干粉剂、脂质体等，其中比较常用的剂型有滴鼻剂、喷雾剂、粉剂、干粉剂。

7 常用实验动物[9]

鼻腔给药研究中常用的实验动物包括：蟾蜍[10]、小鼠[11]、大鼠[12-14]、家兔[15-18]、犬[19-20]、牛[21]。

8 鼻腔给药的鼻黏膜毒性

鼻黏膜表面可以分泌大量的黏液，并覆盖在纤毛上。正常情况下，纤毛协调一致的摆动，能够清除鼻腔内的异物，对鼻腔起到保护作用。而鼻腔给药后，首先受损的是鼻腔内的纤毛，并且药物及辅料对鼻黏膜和鼻内的纤毛均有一定的毒性作用，严重时还会影响鼻腔的正常生理功能。因此，在研究鼻腔给药制剂时，药物对鼻黏膜产生的毒性是最应该受到重视的。

8.1药物产生的鼻黏膜毒性 研究发现，大分子天然生物合成药物对鼻纤毛产生的毒性相对较小[22]，而小分子化学合成药物对鼻纤毛运动所产生的影响则比较普遍[23]。

8.2吸收促进剂产生的鼻黏膜毒性 由于大分子药物分子量较大，鼻腔给药后，鼻黏膜吸收较差，使用吸收促进剂后可大大提高其吸收速率。但这些吸收促进剂多有局部或全身毒性，尤以鼻黏膜毒性较为突出[24-25]。

9 鼻腔给药的安全性评价

9.1生化指标的考察 药物对鼻黏膜的损伤会导致一些膜蛋白及酶的释放，通过测定这些特定蛋白和酶的释放量，即可检测出黏膜受损的情况。

9.2对纤毛清除作用的评价方法 目前有三种方法评价纤毛的清除作用：测定纤毛摆动频率、测定黏膜纤毛转运能力、测定纤毛持续运动时间。纤毛清除作用是纤毛及其黏液层机械作用的结果，是机体抵御外界的一道屏障，鼻腔给药后不应损伤黏膜组织结构及表面纤毛形态[26-27]，也不应对纤毛的清除作用造成影响。

9.3膜溶解活力的考察 药物或赋形剂、吸收促进剂等对细胞膜有一定的溶解活力会导致鼻黏膜组织受损。通过考察药物或赋形剂、吸收促进剂对生物膜的溶解活力可以间接评价鼻黏膜毒性。如果达到完全溶血时所需浓度越小，膜溶解活力就越大，对膜的破坏作用就越大。

10 鼻腔给药在中医急症中的应用

10.1吹鼻法 是指将药物研成细末，用一些器具（如小竹管、细纸筒、吹药器等）把药面吹入鼻内的方法。该法是临床上常用的一种鼻疗方法，可用于鼻局部和全身的多种急性病证。

10.2吸鼻法 又称“鼻吸法”，是指将药物或药物的烟雾、气味、蒸气等吸入鼻腔内的一种方法。如《完病回春》中用巴豆烧烟熏鼻治疗中风不省人事。

10.3窒息法 又称“纳鼻法”，是指将药物塞入鼻腔内以治疗疾病的方法。

此方法在具体应用时，分为以下几种方法：1）鼻腔刺按法，指通过针刺或点按鼻腔以治疗疾病的方法，属于非药物疗法[28-30]。2）取嚏法，指运用吹鼻、塞鼻、吸鼻等方法刺激鼻腔，而让患者打喷嚏以防治疾病的方法，是鼻疗最主要、最常用的方法。3）鼻腔滴药法，将药液滴点于鼻腔以治疗疾病的方法，现在常用柴胡注射液滴鼻治疗小儿高热。目前临床上对该法的应用已不局限于中药。4）药膏塞鼻法，将药物制成膏，用时取一小块揉成条状，塞于鼻内。5）药散塞鼻法，将药物研细末，再用消毒纱布或棉球裹药末适量，塞于鼻孔内。6）药丸塞鼻法，将药物制成大小适合的丸状（如水丸、蜜丸、醋丸等）或直接将药捣成丸状，塞于鼻内。

11 鼻腔给药存在的问题

安全性评价开展较少。鼻腔给药没有口服方便，长期使用势必会对鼻黏膜以及纤毛产生一定的毒副作用。鼻黏膜药物吸收量十分有限。如何开发更加有效的吸收促进剂，促进药物在鼻黏膜的吸收，增加脑内药物浓度，从而提高疗效，是目前研究的关键。

12 展望

鼻腔给药具有吸收起效快、生物利用度高、使用方便的优点。鼻腔给药不仅可以应用于一些需要长期服药的疾病，如糖尿病、骨质疏松等。临床研究表明，鼻内给药的利用度可接近静脉注射的水平，很有希望替代传统的注射给药途径。随着新辅料和新技术的应用，包装以及提取技术方面的改革，鼻腔给药系统会有更广泛的发展前景，能够更好地造福人类。

参考文献：

[1]张 罗,韩德民.鼻黏液纤毛传输系统[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2008,43(9):714-717.

[2] TimperleyD,SchlosserRJ,Harvey RJ.Chronic rhinosinusitis:an education and treatment model[J].Otolaryngology-Head and Neck Surgery,2010,143(5 Suppl 3):3-8.

[3] John V Fathy.Airway mucus function and dysfunction[J].The New England Journal of Medicine,2010,363(23):2233-2247.

[4] Mygind N,Dahl R.Anatomy,physiology and function of the nasal cavities in health and disease[J].Advanced Drug Delivery Reviews 1998,29(12):3.

[5] Kazuhiro M,Hiroshi Y,Yasushi L,et al.Effects of proteolysis enzyme inhibitors on the nasal absorption of vasopressin and an analogue[J].Pharm Res,1991,8:1175-1179.

[6]张 奕,蒋新国．胰岛素鼻腔喷雾剂的大鼠鼻纤毛毒性考察[J]．中国临床药学杂志，1999，8(12)：230-232．

[7] 张 黎，罗顺德．阿司匹林淀粉微球在兔体内的药动学[J].中国医院药学杂志，2001，21(4)：203-205．

[8]周 园，刘玉玲．环糊精在鼻腔给药系统中的应用[J]．中国医药工业杂志，2005，36(8)：501-504．

[9] Qizhi Zhang，Xinguo Jiang，Wenming Jiang．Prepamtion of nimodipine-loaded microemulsion for intranasal delivery and evaluation on the targeting efficiency to the brain[J]．Int．J．Pharm，2004，275(4):85．

[10]蒋新国,崔景斌,方晓玲,等．药物的鼻黏膜纤毛毒性及评价方法[J]．药学学报,1995,30(11):848-863.

[11]陈新梅，李心沁．壳聚糖载体对药物鼻腔吸收的促进作用[J]．中国临床药理学与治疗学,2008,13(9):98l-984.

[12]包 强,蔡鑫君,李范珠.不同粒径神经毒素-I纳米粒大鼠鼻腔给药脑药动学研究[J].中国药理学通报,2010,26(6):731-735.

[13]石森林,吴瑾瑾,戴文芸,等.灯盏乙素麻醉大鼠鼻腔给药脑内靶向性评价[J].中国中药杂志,20l0,35(18):2453-2456.

[14]张海燕,陈晓燕,万 娜,等.壳聚糖修饰栀子苷聚乳酸-羟基乙酸纳米粒的制备及经鼻入脑的靶向性[J].中国新药与临床杂志, 2010,29(6):448-453.

[15]曹 东,金风丽,方芳,等.润燥护鼻乳膏部分药效学及安全性实验研究[J].成都中医药大学学报,2010,33(3):5l-53.

[16]金 方,孔徐生,刘海卫,等.鲑降钙素经鼻干粉吸入剂的制备及评价[J].中国医药工业杂志,2007,38(3):200-203.

[17]刘志贤，李范珠，陈建明，等．125l眼镜蛇神经毒素透鼻黏膜吸收及冰片的促进作用研究[J]．药学实践杂志，2004，22(4)：200-202．

[18]姚宗玲,陆 洋,杜守颖,等.醒脑静滴鼻液中栀子苷的家兔体内药动学研究[J],中国中药杂志,2010,35(14):1871-1873.

[19]刘亚琴，孙建绪．张晓燕，等．盐酸纳洛酮鼻喷刑药动学及生物利用度研究[J]．中围新药杂志，2010，19(8)：718-722．

[20]乔建忠,哀淑兰,张振清,等.格拉司琼鼻粉剂在比格犬体内的药动学及生物利用度研究 [J].中国药学杂志,2005,40(16): 1249-1251.

[21]陶 涛,赵 雁,岳 鹏,等.石杉碱甲鼻用原位凝胶的制备及其经鼻脑靶向性评价[J].药学学报,2006,4l(11):1104-1110.

[22]Romeijn SG,Verhoef JC,Marttin E,et al.The effect of nasal drug formulations on ciliary beating in vitro[J].Int J Pharm,1996,135: 137-145.

[23]蒋新国,崔景斌,方晓玲,等.药物的鼻粘膜纤毛毒性及评价方法[J].药学学报,1995,30(11):848-853.

[24]Gizurarson S,Marriott C,Martin GP,et al.The influence of insulin and some excipients used in nasal insulin preparations on mucociliary clearance[J].Int J Pharm,1990,65:243-247.

[25]Marttin E,Verhoef JC,Romeijn SG,et al.Acute histopatho logical effects of benzalkonium chloride and absorption enhancers on rat nasal epithelium in vivo[J].Int J Pharm,1996,141:151-160.

[26]王丽峰,张思培,曹 颖,等.盐酸小檗碱鼻用凝胶的研究[J].天津中医药大学学报,2014,33(1):36-38.

[27]尹忠鹏,庞晓晨,刘志东,等.4种促渗剂对痛宁凝胶中延胡索乙素离体鼠皮透过的研究[J].天津中医药,2013,30(3):179-182.

[28]齐秋俊,秦 华,赵占考,等.巨钩针与辛荑汤治疗慢性过敏性鼻炎的临床观察[J].天津中医药大学学报,2009,28(2):100.

[29]王晶娟,张贵君,杨 舒.鼻康喷雾剂的抗炎作用研究 [J].天津中医药,2010,27(4):331-333.

[30]郑妮亚,唐月英,曾屹生,等.加味苍耳子散在鼻内镜术后黏膜炎症恢复中的疗效观察[J].天津中医药大学学报,2012,31(3):144-146.

R94

A

1672-1519（2014）12-0766-03

2014-06-28）

（本文编辑：滕晓东，马 英）

10.11656/j.issn.1672-1519.2014.12.19

国家自然科学基金项目（30973948）。

吕 莹（1985-），女，硕士，助教，研究方向为中药药理学。

张大方，E-mail：zdf0431@126.com。