乌司他丁对老年良性前列腺增生切除术后认知功能的影响

易小亮，袁正洲，彭 强，王 姬

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是导致老年男性排尿障碍最为常见的良性病因。其主要表现为前列腺间质、腺体增生及下尿路症状为主的临床症状以及尿动力学上的膀胱出口梗阻[1]。对于药物治疗效果不佳或拒绝接受药物治疗的患者，外科手术切除是一种可选择的有效治疗方案。经尿道前列腺电汽化术(transurethral electrovaporization of the prostate，TUVP)作为一种经尿道前列腺电切术的改良手术方式，由于具备更好的止血效果及更少的手术禁忌证而被广泛应用于BPH的治疗[2]。外科手术麻醉后出现的认知功能障碍逐渐被重视，有研究表明具有减轻炎症及清除氧自由基功能的乌司他丁可以减轻髋关节置换术后患者认知功能障碍的发生[3]，但尚未见其用于BPH患者行TUVP后的研究报告，且其对行TUVP的BPH患者认知功能是否有保护作用及其可能机制目前还不清楚。本研究从痴呆相关蛋白β淀粉样蛋白、Tau蛋白水平变化揭示乌司他丁对行TUVP的BPH患者术后认知功能的保护作用。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)2011年7月—2013年10月于赣州市于都县人民医院泌尿外科住院的年龄≥60岁的BPH患者；(2)美国麻醉医师学会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级为Ⅰ、Ⅱ级；(3)患者均经详细病史询问、一般查体以及专科查体，符合中国泌尿外科疾病诊断治疗指南2009版中BPH临床诊治指南中的诊断标准；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)术前汉密尔顿焦虑抑郁量表评分>7分及Hachinski缺血指数量表评分>4分，排除焦虑、抑郁及阿尔茨海默病等引起的假性痴呆；(2)既往有其他影响认知功能的疾病及不良生活习惯(如脑炎、肿瘤、癫痫、脑卒中、甲状腺功能低下、酗酒及滥用药物史)；(3)精神疾病史；(4)术前病理证实为前列腺癌或合并前列腺癌。

1.2 一般资料 选取符合纳入标准的BPH患者240例，根据随机数字表法将其分为乌司他丁组及对照组各120例。两组患者年龄、受教育时间、体质量、ASA分级及手术时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审议通过。

表1 两组患者一般资料比较

注：*为χ2值

1.3 方法 两组患者术前均未使用麻醉药及相关镇痛药物，术中采用硬膜外麻醉。手术主要器械为美国顺康CIRCON公司生产的F25.6点切镜及电切环，切割机电凝功率分别为200、70 W。冲洗液为5%甘露醇。采用截石位常规消毒铺巾，在电视监视下置入电切镜。用电切环从膀胱颈6点处切除中叶，再切除5～7点及7～8点处，同时电凝止血。然后切除右叶及左叶，最后切除突入膀胱、后尿道腔及12点处的组织，电凝止血。乌司他丁组患者术中使用的乌司他丁为20万U，术后连续使用3 d，10万U/d，溶剂为100 ml 0.9%氯化钠溶液，缓慢静脉注射。对照组仅予等量0.9%氯化钠溶液。

术前1 d及术后3 d通过长沙版蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)对患者认知功能进行检测，该量表包括视空间/执行能力、命名、注意、语言、抽象、延迟记忆以及定向7个方面(总分为30分)。由经过专门训练的同一位神经科医师进行评分，当受试者受教育年限≤6年时，在其测试结果总分上加1分以校正文化程度偏倚。同时采集患者术前、术毕及术后1、3 d静脉血3 ml，立刻在离心半径15 cm，4 000 r/min条件下离心10 min，取其上清液置于EP管，保存于-70 ℃冰箱中待测。采用Innogenetics公司双抗体夹心酶联免疫吸附试验试剂盒测定血清β淀粉样蛋白和Tau蛋白水平。

2 结果

2.1 MoCA评分 术前1 d乌司他丁组及对照组MoCA评分总分分别为(23.7±2.3)、(23.4±2.8)分，差异无统计学意义(t=0.17，P>0.05)。术后3 d乌司他丁组MoCA评分总分及视空间/执行能力、注意及延迟记忆评分与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 血清β淀粉样蛋白水平 两组β淀粉样蛋白水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较：术毕、术后1 d两组β淀粉样蛋白水平间差异有统计学意义，乌司他丁组低于对照组(P<0.05)。组内比较：两组术毕、术后1 d、术后3 d与术前，术后1 d与术毕，术后3 d与术后1 d β淀粉样蛋白水平间差异均有统计学意义，且术后1 d时最高(P<0.05，见表3)。

表2 两组术后3 d MoCA评分比较分)

表3 两组血清β淀粉样蛋白水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与术前比较，△P<0.05；与术毕比较，●P<0.05；与术后1 d 比较，○P<0.05

表4 两组Tau蛋白水平比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与术前比较，△P<0.05；与术毕比较，●P<0.05；与术后1 d 比较，○P<0.05

2.3 血清Tau蛋白水平 两组血清Tau蛋白水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较：术毕、术后1 d、术后3 d两组Tau蛋白水平间差异有统计学意义(P<0.05)。组内比较：对照组术毕、术后1 d、术后3 d与术前，术后1 d、术后3 d与术毕，术后3 d与术后1 d Tau蛋白水平间差异均有统计学意义，且术后1 d时最高(P<0.05)；乌司他丁组术毕、术后1 d与术前，术后1 d与术毕，术后3 d与术后1 d Tau蛋白水平间差异有统计学意义，且术后1 d时最高(P<0.05，见表4)。

3 讨论

老年男性排尿障碍常见的非恶性病因为BPH，其主要表现为前列腺间质、腺体增生以及尿频、尿急、尿失禁等下尿路为主的临床症状[4]，外科手术切除是一种有效解除下尿路症状及对其生活质量所致影响和并发症的治疗方案[5-6]。TUVP是一种经过改良的手术方式，其拥有更彻底地切除病变部位的能力[7]，被广泛应用于治疗BPH[8]。术后认知障碍的发生严重影响了疾病恢复和转归，其评估有多种量表，简易智能精神状态检查量表(MMSE)在痴呆筛查中应用广泛，但对轻度认知功能下降的筛查效能较低[9]。术后认知功能障碍还未达到痴呆标准，对于这类患者的评估，MoCA是一个比较好的工具。长沙版MoCA是针对大陆人群的优化版本，被广泛应用于国内轻度认知功能障碍的筛查[10]。

乌司他丁是一种广谱胰蛋白酶抑制剂，能够显著抑制碳水化合物、脂类及多种蛋白酶水解酶，同时还能够抑制溶酶体酶释放，并且可以抑制免疫系统释放的多种炎性递质。其通过阻止白细胞与炎性递质之间明显的异常反应、预防炎性因子瀑布样级联反应的发生，从而发挥保护机体特别是大脑海马区域的功能[11]。本研究结果显示术后3 d乌司他丁组MoCA评分总分及视空间/执行能力、注意及延迟记忆评分均高于对照组。康亚梅等[12]研究表明具有减轻炎症及清除氧自由基功能的乌司他丁可以减轻髋关节置换术后患者认知功能障碍的发生，可使其1周内术后认知功能障碍发生率由25%下降到2.5%，与本研究结果一致。

导致术后认知功能障碍的相关机制有：手术创伤、β淀粉样蛋白、Tau蛋白等[13]。手术创伤导致的炎性反应释放的白介素1β、白介素6等细胞因子发生协同作用甚至瀑布样级联反应，导致星型胶质细胞吞噬降解β淀粉样蛋白的能力下降而影响认知功能。术后认知功能障碍发生过程中β淀粉样蛋白主要起神经毒性作用，其可能的机制有：激活神经胶质细胞诱发炎性级联反应、中枢胆碱能损害等[14]。Tau蛋白是一种与微管组装密切相关的含磷糖蛋白，退变神经的胞体中磷酸化过度的Tau蛋白容易转变为双螺旋丝结构，从而导致神经细胞内的神经纤维缠结的形成，使其不仅不具备正常的生物学功能，最终导致大脑中枢神经系统的神经元退行性改变[15]。这些也是β淀粉样蛋白、Tau蛋白作为术后认知功能障碍诊断的特异分子标记物之一的原因。本研究结果显示乌司他丁组术后β淀粉样蛋白、Tau蛋白水平较对照组低，提示乌司他丁可能通过其抗感染作用抑制了Tau蛋白和B淀粉样蛋白的过度表达，减轻大脑中枢神经系统的神经元毒性损害及退行性改变，从而减少术后认知功能障碍的发生。

本研究结果显示两组β淀粉样蛋白水平术毕、术后1 d、术后3 d高于术前，术后1 d高于术毕、术后3 d；对照组Tau蛋白水平术毕、术后1 d、术后3 d高于术前，术后1 d、术后3 d高于术毕，术后1 d高于术后3 d；乌司他丁组Tau蛋白水平术毕、术后1 d高于术前，术后1 d高于术毕、术后3 d。这可能是由于手术创伤以及麻醉对机体生理功能的影响，激活了人体内参与全身炎性反应的各种递质，造成细胞因子瀑布样级联反应和白细胞的过度激活，从而增强β淀粉样蛋白的聚集和产生，改变β淀粉样前体蛋白的代谢过程，使人神经胶质细胞中β淀粉样蛋白的产量增多，增强其聚集能力及细胞毒性。细胞因子瀑布样级联反应和白细胞的过度激活也抑制了磷酸酶的活性继发Tau蛋白过度表达。这些因素导致β淀粉样蛋白、Tau蛋白水平均较术前增高，进而影响术后患者的认知功能。

本研究仅评估了乌司他丁对BPH患者TUPV术后短期认知功能的保护作用，其对行TUPV的BPH患者中长期认知功能的影响以及是否有其他痴呆相关蛋白参与保护患者的认知功能等问题，待进一步开展相关研究。

总之，本研究结果提示乌司他丁可能通过抑制β淀粉样蛋白及Tau蛋白的过度表达，降低中枢神经系统神经元的损伤程度，从而减轻术后认知功能障碍。其作为一种安全的具有减轻炎症及清除氧自由基功能的药物，可在行TUPV的BPH患者中推广使用，以降低术后认知障碍的发病率、促使疾病恢复和转归、减轻社会及家庭的负担。其适用临床条件是患者ASA分级为Ⅰ级和Ⅱ级、既往无抑郁和精神病疾病史以及术前病理证实为非前列腺癌或不合并前列腺癌，同时既往无其他影响认知功能的疾病及不良生活习惯。

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3 DeCrane SK,Sands LP,Young KM,et al.Impact of missing data on analysis of postoperative cognitive decline(POCD)[J].Appl Nursin Res,2013,26(2):71-75.

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