不明原因发热患者病因和病灶分布

栾 微，叶 寰

不明原因发热(fever unknown origin，FUO)历来是困扰临床医师的重要临床课题之一。其概念最早由美国医生Petersdorf和Beeson在1961年提出，系指发热持续3周以上(包括1周住院时间)，体温≥38.3 ℃，经完整的病史询问、体检和常规实验室检查仍未能明确诊断者[1]。尽管近年来医疗设备的不断改进，诊疗技术新方法的不断提高，FUO对于医务工作者来说仍然是一个艰巨的挑战。不同地区、不同时间人们所认知的FUO，其常见病因和病灶分布可能不尽相同[2-3]。如果能够及时总结和分析当地FUO的常见病因、病灶分布，将对该地区临床医师诊治FUO提供重要的线索。本研究现对本院近10年FUO患者进行回顾性研究，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2004年1月—2014年1月在首都医科大学附属复兴医院住院符合FUO诊断标准的患者321例，其中男169例，女152例；年龄13～96岁，平均66.0岁。FUO诊断标准：发热持续3周以上，体温>38.5 ℃，经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者[4]。

1.2 方法 回顾性分析所有FUO患者的临床资料，包括最终诊断、病灶部位、血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、红细胞沉降率(ESR)、细菌培养、感染T淋巴细胞斑点试验(T-SPOT.TB)、胸片、血清学检查、超声、CT、磁共振成像及核医学检查、组织病理学检查以及有创检查(包括：剖腹探查、开胸探查、内镜检查、胸腔穿刺、腹腔穿刺、腰椎穿刺、骨髓穿刺、肝活检、淋巴结活检)等。总结患者病因、病灶分布。研究院内发生FUO(入院48 h后发生FUO)和院外获得性FUO(入院前或入院后48 h内发生 FUO)、老年(年龄≥65岁)和非老年(年龄<65岁)FUO的特点。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计数资料的分析采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病因和病灶分布 321例FUO患者中，250例(77.9%)确诊。在确诊的250例患者中，感染性疾病212例(84.8%)，肿瘤性疾病17例(6.8%)，自身免疫性疾病16例(6.4%)，其他疾病5例(2.0%)。

2.1.1 感染性疾病种类及病原菌分布情况 212例感染性疾病患者中，呼吸系统感染132例(62.3%)，泌尿系感染21例(9.9%)，血流感染15例(7.1%)，中枢神经系统感染10例(4.7%)，腹腔感染7例(3.3%)，感染性心内膜炎6例(2.8%)，骨、关节感染5例(2.4%)，胃肠道感染5例(2.4%)，淋巴系统感染4例(1.9%)，导管相关感染3例(1.4%)，亚急性甲状腺炎3例(1.4%)，异物植入术后合并感染1例(0.4%)。病原菌分布：细菌感染172例(81.1%)，共检出145株病原菌；病毒感染13例(6.1%)；真菌感染13例(6.1%)，共检出18株病原菌(见表1)，其中真菌感染患者中肺真菌感染3例(23.1%)，消化道真菌感染4例(30.8%)，泌尿系真菌感染6例(46.1%)；结核感染14例(6.6%)，其中肺结核8例(57.1%)，结核性脑膜炎5例(35.7%)，肠结核1例(7.1%)。

2.1.2 肿瘤性疾病种类 17例肿瘤患者中，淋巴瘤4例(23.5%)，白血病4例(23.5%)，胃癌3例(17.6%)，胰腺癌2例(11.8%)，肺癌1例(5.9%)，肾上腺肿瘤1例(5.9%)，嗜血细胞综合征1例(5.9%)，乙状结肠癌1例(5.9%)。

2.1.3 自身免疫性疾病种类 16例自身免疫性疾病患者中，血管炎7例(43.7%)，风湿热2例(12.6%)，舍格伦综合征2例(12.6%)，成人still病1例(6.2%)，系统性红斑狼疮1例(6.2%)，类风湿关节炎1例(6.2%)，强直性脊柱炎1例(6.2%)，抗心磷脂综合征1例(6.2%)。

2.2 老年FUO患者病因和病灶分布 老年FUO患者178例，147例(82.6%)确诊。其中感染性疾病128例(87.1%)，肿瘤性疾病10例(6.6%)，自身免疫性疾病8例(5.3%)，其他疾病1例(0.7%)。

2.2.1 感染性疾病种类及病原菌分布情况 128例感染性疾病患者中，呼吸系统感染88例(68.7%)，血流感染15例(11.7%)，泌尿系感染6例(4.7%)，中枢神经系统感染5例(3.9%)，感染性心内膜炎4例(3.1%)，腹腔感染4例(3.1%)，导管相关性感染3例(2.4%)，骨、关节感染2例(1.6%)，异物植入感染1例(0.8%)。病原菌分布：革兰阴性杆菌71株(62.8%)，革兰阳性球菌42株(37.2%，见表2)。

2.2.2 肿瘤性疾病种类 10例肿瘤患者中，胃癌3例(30.0%)，胰腺癌2例(20.0%)，白血病1例(10.0%)，淋巴瘤1例(10.0%)，肾上腺肿瘤1例(10.0%)，肺癌1例(10.0%)，乙状结肠癌1例(10.0%)。

2.2.3 自身免疫性疾病种类 8例自身免疫性疾病种类中，血管炎4例(50.0%)，舍格伦综合征2例(25.0%)，成人still病1例(12.5%)，类风湿关节炎1例(12.5%)。

2.3 非老年FUO患者病因和病灶分布 非老年FUO患者143例，103例(72.0%)确诊。其中感染性疾病84例(81.5%)，肿瘤性疾病7例(6.8%)，自身免疫性疾病8例(7.8%)，其他疾病4例(3.9%)。

2.3.1 感染性疾病种类及病原菌分布情况 84例感染性疾病患者中，呼吸系统感染44例(52.4%)，泌尿系感染15例(17.9%)，中枢神经系统感染5例(5.9%)，胃肠道感染5例(5.9%)，淋巴系统感染4例(4.8%)，亚急性甲状腺炎3例(3.6%)，腹腔感染3例(3.6%)，骨、关节感染3例(3.6%)，感染性心内膜炎2例(2.3%)。病原菌分布：革兰阴性杆菌20株(62.6%)，革兰阳性球菌6株(18.7%)，不典型病原体6株(18.7%，见表3)。

2.3.2 肿瘤性疾病种类 7例肿瘤患者中，淋巴瘤3例(42.9%)，白血病3例(42.9%)，嗜血细胞综合征1例(14.2%)。

表1 感染性疾病患者病原菌分布情况

2.3.3 自身免疫性疾病种类 8例自身免疫疾病患者中，血管炎3例(37.5%)，风湿热2例(25.0%)，系统性红斑狼疮1例(12.5%)，抗心磷脂综合征1例(12.5%)，强直性脊柱炎1例(12.5%)。

2.4 老年与非老年FUO患者病因构成比较 老年与非老年FUO患者病因构成比较，差异无统计学意义(χ2=8.892,P>0.05，见表4)。

2.5 院内FUO患者病因和病灶分布 院内发生FUO患者38例，均为感染性疾病，其中呼吸系统感染20例(52.6%)，血流感染5例(13.2%)，中枢神经系统感染5例(13.2%)，导管相关性感染3例(7.8%)，泌尿系感染2例(5.3%)，腹腔感染2例(5.3%)，骨、关节感染1例(2.6%)。病原菌分布：细菌感染32例(84.2%)，共检出82株病原菌；结核感染2例(5.3%)，真菌感染4例(10.5%)，检出4株病原菌(见表5)。

表2 老年FUO患者感染性疾病病原菌分布情况〔株(%)〕

表3 非老年FUO患者感染性疾病病原菌分布情况〔株(%)〕

Table3 The infectious disease bacteria distribution of non-elderly FUO patients

病原菌构成比革兰阴性杆菌 铜绿假单胞菌7(21 8) 鲍曼不动杆菌4(12 5) 肺炎克雷伯菌2 (6 3) 阴沟肠杆菌2 (6 3) 嗜麦芽假单胞菌1 (3 1) 其他4(12 5)革兰阳性球菌 金黄色葡萄球菌3 (9 4) 屎肠球菌1 (3 1) 粪肠球菌1 (3 1) 其他1 (3 1)不典型病原体 军团菌3 (9 4) 支原体3 (9 4)合计32(100 0)

2.6 院外获得性FUO患者病因和病灶分布 院外获得性FUO患者283例，确诊患者212例(74.9%)。其中感染性疾病174例(82.1%)，肿瘤性疾病17例(8.0%)，自身免疫性疾病16例(7.5%)，其他疾病5例(2.4%)。肿瘤性疾病、自身免疫疾病、其他疾病具体情况同总体FUO情况。感染性疾病种类：呼吸系统感染112例(64.4%)，泌尿系感染19例(10.9%)，血流感染10例(5.7%)，感染性心内膜炎6例(3.4%)，中枢神经系统感染5例(2.9%)，胃肠道感染5例(2.9%)，腹腔感染5例(2.9%)，骨、关节感染4例(2.3%)，淋巴系统感染4例(2.3%)，亚急性甲状腺炎3例(1.7%)，异物置入感染1例(0.6%)。病原菌分布：细菌感染134例(77.0%)，检出63株病原菌；结核感染14例(8.0%)；真菌感染13例(7.5%)，检出14株病原菌(见表6)；病毒感染13例(7.5%)。

2.7 院内与院外获得性FUO患者感染性疾病病因构成比较 院内和院外获得性FUO患者感染性疾病病因构成比较，差异有统计学意义(χ2=29.552,P<0.05，见表7)。

表4 老年与非老年FUO患者病因构成比〔n(%)〕

Table4 Composition of FUO between elderly patients and non-elderly patients

组别例数感染性疾病自身免疫性疾病肿瘤性疾病其他疾病未确诊老年FUO患者178128(71 9)8(4 5)10(5 6)1(3 8)31(17 4)非老年FUO患者143 84(58 7) 8(5 6) 7(4 9) 4(2 9)40(28 0)

表5 院内FUO感染性疾病病原菌分布情况〔株(%)〕

Table5 The infectious disease bacteria distribution of in-hospital FUO patients

病原菌构成比细菌 革兰阴性杆菌52(63 4) 铜绿假单胞菌14(17 1) 鲍曼不动杆菌13(15 9) 大肠埃希菌7(8 5) 肺炎克雷伯菌7(8 5) 奇异变形杆菌2(2 4) 其他9(11 0) 革兰阳性球菌30(36 6) 表皮葡萄球菌10(12 2) 金黄色葡萄球菌3(3 7) 屎肠球菌4(4 9) 粪肠球菌1(1 2) 凝固酶阴性葡萄球菌1(1 2) 其他11(9 7)真菌 白色念珠菌3(75 0) 光滑念珠菌1(25 0)

表6 院外获得性FUO患者感染性疾病病原菌分布情况〔株(%)〕

Table6 The infectious disease bacteria distribution of out-hospital acquired FUO patients

病原菌构成比细菌 革兰阴性杆菌39(61 9) 鲍曼不动杆菌15(23 8) 铜绿假单胞菌11(17 5) 大肠埃希菌4(6 3) 阴沟肠杆菌2(3 2) 嗜麦芽假单胞菌2(3 2) 其他5(7 9) 革兰阳性球菌18(28 5) 屎肠球菌6(9 5) 粪肠球菌5(7 9) 金黄色葡萄球菌5(7 9) 凝固酶阴性葡萄球菌1(1 6) 其他1(1 6) 不典型病原体 军团菌3(4 8) 支原体3(4 8)真菌 白色念珠菌10(71 4) 光滑念珠菌1(7 1) 热带念珠菌1(7 1) 克柔念珠菌1(7 1) 曲霉菌1(7 1)

表7 院内与院外获得性FUO患者中感染性疾病病因构成比〔n(%)〕

2.8 院内与院外获得性FUO患者感染性疾病病原菌构成比较 院内与院外获得性FUO患者感染性疾病病原菌构成比较，差异有统计学意义(χ2=4.477,P>0.05，见表8)。

表8 院内与院外获得性FUO患者感染性疾病病原菌构成比〔n(%)〕

Table8 Composition of infectious disease bacteria between in-hospital and out-hospital acquired FUO patients

组别例数细菌感染结核感染真菌感染病毒感染院内FUO患者 38 32(84 2) 2(5 3) 4(10 5) 0 院外获得性FUO患者174140(80 4)12(6 9)9(5 2)13(7 5)

3 讨论

本研究结果显示，FUO病因中感染性疾病仍占多数，占84.8%，与Mir等[5]研究一致；肿瘤性疾病居第二位，而其中血液系统恶性肿瘤占重要地位；第三位是自身免疫性疾病，其中以血管炎居多。

在感染性疾病中，呼吸系统感染最为多见(62.3%)，其次为泌尿系感染(9.9%)和血流感染(7.1%)。从病原菌分析，细菌感染占81.1%，占首位，与Abdelbaky等[6]报道一致，其次是结核(6.6%)和真菌感染(6.1%)。在细菌感染中，以革兰阴性杆菌为主(62.7%)，其中鲍曼不动杆菌(19.3%)和铜绿假单胞菌(17.2%)最为多见，可能与常用抗生素无效和非发酵菌更易发生耐药有关。结核感染患者肺外结核发生率为42.9%，较结核流行病学统计(10%～20%)明显升高，提示FUO患者肺外结核已占有相当大的比例，与黄建生等[7]研究一致。这可能与肺外结核存在于不同部位，各自感染途径、表现症状不尽相同，诊断远较肺结核困难，增加了肺外结核的漏诊误诊有关。肺外结核中中枢神经系统结核发生率远高于其他部位，需引起高度重视。FUO真菌感染中，念珠菌是最主要致病菌(94.5%)，发生率明显高于曲霉菌(5.5%)。而消化系统和泌尿系统真菌感染发生率(76.9%)高于肺部真菌感染(23.1%)。除了细菌、真菌外，病毒感染也是引起FUO的重要原因之一，以EB病毒(23.1%)、巨细胞病毒(23.1%)多见。可能与这两种病毒自限时限较长有关。

老年FUO患者病原菌种类较非老年FUO患者种类多样化。但两者均是以革兰阴性杆菌感染为主，其中鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌最为多见。非老年FUO患者中可见不典型病原菌。老年FUO患者感染性疾病较非老年FUO患者多见，未确诊的患者中，非老年FUO患者较老年FUO患者多见。本研究中15例血流感染均为老年患者。这可能与老年患者反应力低，身体状况差，临床表现不典型，容易被临床医生忽视有关。因此对于老年FUO患者，需警惕血流感染发生的可能。相反，提示非老年FUO患者发生血流感染的可能性较低。在老年FUO肿瘤患者中，消化系统恶性肿瘤发生率高于其他部位，而非老年患者仍以血液系统的恶性肿瘤为主。导管相关性感染均为老年患者，可能与老年患者血管条件差，皮肤弹性差，抵抗力低有关。

本研究结果显示，院内FUO患者感染性疾病病因中中枢神经系统感染高于院外获得性FUO患者，考虑与院内人为的手术干预有关；且院内FUO患者均为感染性疾病，提示院内FUO主要为院内获得性感染所致，尤其以耐药菌感染为主要原因。因此治疗院内FUO可以考虑经验性抗院内常见多重耐药菌感染治疗。院外获得性FUO中，可见支原体、军团菌感染，而院内FUO患者中无此两种病原菌。

1 Petersdorf RG，Beeson PB.Fever of unexplained origin：report on 100 cases[J].Medicine(Baltimore)，1961，40：1-30.

2 马小军，王爱霞，邓国华，等.不明原因发热449例临床分析[J].中华内科杂志，2004，43(9)：682-685.

3 陈友鹏，吕伟，刘晓清，等.成人不明原因发热诊断新方法[J].中华内科杂志，2013，52(4)：345-347.

4 盛瑞援.全国发热性疾病学术研讨会纪要[J].中华内科杂志，1999，38(11)：784-785.

5 Mir T，Nabi Dhobi G，Nabi Koul A，et al.Clinical profile of classical Fever of unknown origin(FUO)[J].Caspian J Intern Med，2014，5(1)：35-39.

6 Abdelbaky MS，Mansour HE，Ibrahim SI，et al.Prevalence of connective tissue diseases in Egyptian patients presenting with Fever of unknown origin[J].Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord，2011，4：33-41.

7 黄建生，沈梅，孙亚玲.上海市肺外结核的流行病学分析[J].中华结核和呼吸杂志，2000，23(10)：606.