结直肠癌患者术后早期经口进食的有效性及安全性的Meta分析

曹兰玉，魏 力，郭 婷，王春梅

近年来，结直肠癌在全球的发病率和死亡率仍呈上升趋势，我国结直肠癌也是由低发趋向于高发，积极采取手术治疗是目前首选的治疗手段[1-4]。然而传统的结直肠癌手术并发症为20%～30%，术后住院时间平均为8～12 d[5]。随着丹麦外科医生 Wilmore等[6]提出快速康复外科理念，利用各种已证实有效的措施减少手术应激及并发症，加速患者术后康复，改善预后，被广泛应用于多种手术。其主要内容包括术前患者宣教，不常规行机械性肠道准备；术中硬膜外麻醉，有效止痛；术后控制液体输入量，早期恢复口服饮食，早期活动，减少各种引流管留置时间等[7-8]。而术后早期进食作为快速康复外科的一项重要组成部分，由于多种原因，在结直肠外科手术的临床实践中并未得到广泛开展。

传统观点认为结直肠术后患者需禁食水，待肠道蠕动恢复后可以开始饮水，进少量流质饮食，逐步增加到全量流质饮食、半流质及普通饮食[9-10]。理论依据在于腹部手术后胃肠道的运动会停止一段时间，此时胃肠道无法耐受任何食物。此外，术后早期进食会增加吻合口处张力，不利于吻合口愈合[11]。但是有研究证明，胃和小肠的运动在术后24 h内即可恢复，结肠的恢复稍晚，48～72 h[12]。动物及人体实验均表明早期肠内营养可促进术后伤口愈合[13]。这些发现为临床早期应用肠内营养提供理论依据，大量临床试验研究表明大多数患者可耐受早期肠内营养，并且未增加胃肠道术后并发症发生率[14-16]。然而，结直肠癌术后早期进食与传统禁食仍存在争议，在临床实践过程中亦多数由临床医生的经验实施。因此，本研究旨在全面收集关于结直肠癌患者术后早期进食与传统禁食比较的随机对照试验(RCT)，采用Meta分析的方法比较两种干预方式的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 (1)研究设计：采用随机平行对照设计，无论是否采用盲法或隐藏分组。(2)研究对象：开腹行结直肠手术的大肠癌患者，除外腹腔镜和急症行外科手术者。纳入患者年龄、性别不限，术前未伴有严重并发症。(3)干预措施：试验组术后早期进食(术后24 h)，对照组予传统喂养。早期进食定义为在胃肠功能恢复前就开始经口进食，排除管饲喂养。传统喂养定义为肛门排气或排便后经口进食，或主管医生指示，本研究不纳入多模式围术期快速康复干预方案。(4)结局指标：观察期内的术后吻合口瘘发生率、术后肺感染并发症发生率、术后切口感染发生率、术后总并发症发生率、术后鼻胃管重置发生率、术后首次排气排便时间、术后住院时间。

1.2 文献检索 计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献库(CBM)及中国知网(CNKI)数据库，纳入结直肠癌患者术后早期经口进食的RCT；并手工查阅相关专科杂志。检索时间为各数据库录入库时间到2013-05-01。中文检索词：(结直肠肿瘤 or 结直肠癌 or大肠癌 or大肠肿瘤) and (早期进食 or 早期喂养 or 早期肠内营养 or 早期肠内喂养)。英文检索词：("colorectal neoplasm" or "colorectal cancer" or "colorectal tumor" or "colorectal carcinoma" or "colorectal surgery") and ("early oral feeding" or "early enteral nutrition" or "early nutrition support" or "early feeding" or "early enteral feeding")。

1.3 资料提取 两位研究者独立阅读文章，按照纳入、排除标准筛选纳入文章，而后交叉核对纳入试验的结果，如有分歧则由第三位研究者决定是否纳入。对纳入文章进行资料提取，内容包括：研究者的姓名、出版时间、样本量、研究对象的基线水平、干预方法、临床结局等。

1.4 质量评价 纳入文献的方法学质量评价采用Jadad量表[17]评价研究的内在真实性。Jadad评分量表由随机化、盲法、随访三部分组成，其中随机化、盲法按标准均划分为0～2分，随访划分为0～1分，总分为0～5分。0～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。同时对分配隐藏及资料基线水平进行评价。由两人独立完成，通过讨论或根据第三位研究人员意见解决分歧。只纳入Jadad评分≥1分的文献进行分析(研究者对初始纳入的每篇RCT文献进行严格的质量评价，不能完全确定为RCT者不予评分)。

1.5 统计学方法 采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料用相对危险度(ralative risk,RR)表示；计量资料用加权均数差(weighted mean difference,WMD)表示；当各个原始研究结局指标单位不一致，或均数差异过大，则应选择计算标准化均数差(standardized mean differenee,SMD)，不过此时的合并指标SMD，只能说明统计学意义，无法很好地结合临床意义进行解释。两种资料均用95%的可信区间(confidence interval,CI)表达。对于某些文献只报道中位数及极差，未报道均数及标准差者则采用Hozo等[18]研究的公式进行转换。各研究间进行异质性检验,检验水准为α=0.05，P>0.05可认为多个同类研究具有同质性，选用固定效应模型；当P≤0.05，I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型。如果研究间存在明显的临床异质性，只对其进行描述性分析。必要时,采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 纳入试验特征与质量 根据检索策略,共检索出文献453篇。剔除综述、重复文献、描述性研究及不符合纳入标准的文献，最终共纳入7篇RCT文献[19-25]，共涉及结直肠癌切除术后患者1 239例，其中在英文期刊发表的论文3篇,中文期刊发表的论文4篇。文献筛选流程见图1，其基本情况及方法学质量评价见表 1、2。

2.2 纳入文献结果分析

2.2.1 术后吻合口瘘发生率 共有5个研究[19-23]比较了术后吻合口瘘发生率。共纳入1 039例患者，试验组520例，对照组519例；异质性检验结果(P=0.61,I2=0)提示研究资料具有同质性，故采用固定效应模型；Meta分析结果为RR=0.63，95%CI(0.27,1.47)，P>0.05，差异无统计学意义(见图2)。

2.2.2 术后肺感染发生率 共有6个研究[19-24]比较了术后肺感染发生率。共纳入1 139例患者,试验组570例,对照组569例；异质性检验结果(P=0.57,I2=0)提示研究资料具有同质性，故采用固定效应模型；Meta分析结果为RR=0.28，95%CI(0.13,0.59)，P<0.05，差异有统计学意义(见图3)。

2.2.3 术后切口感染发生率 共有7个研究[19-25]比较了术后切口感染发生率。共纳入1 239例患者，试验组620例，对照组619例；异质性检验结果(P=0.82,I2=0)提示研究资料具有同质性，故采用固定效应模型；Meta分析结果为RR=0.94，95%CI(0.58,1.53)，P>0.05，差异无统计学意义(见图4)。

表1 纳入研究的基本特征

注：E为试验组，C为对照组；SF-36=健康调查量表

表2 纳入研究的质量评价

注：RCT=随机对照试验

图1 文献筛选流程及结果

Figure 1 Screening process and results of included and excluded studies

图2 两组结直肠癌患者术后吻合口瘘发生率的Meta分析

Figure 2 Meta-analysis of postoperative anastomotic leakage in patients with colorectal cancer between the two groups

2.2.4 术后总并发症发生率 共有3个研究[20,24-25]比较了术后总并发症发生率。总并发症包括：切口感染、肺感染、中毒性肝炎、败血症、内脏突出、脑梗死、吻合口瘘、肠梗阻、发热、切口出血、切口裂开、迷走神经衰弱、贫血、肺水肿、心律失常、谵妄及药物过敏反应。共纳入399例患者，试验组199例，对照组200例；异质性检验结果(P=0.27,I2=23%)提示研究资料具有同质性，故采用固定效应模型；Meta分析结果为RR=0.71，95%CI(0.46,1.12)，P>0.05，差异无统计学意义(见图5)。

2.2.5 术后呕吐发生率 共有2个研究[22,25]比较了术后呕吐发生率。共纳入420例患者，试验组210例，对照组210例；异质性检验结果(P=0.21,I2=37%)提示研究资料具有同质性，故采用固定效应模型；Meta分析结果为RR=3.22，95%CI(1.60,6.48)，P<0.05，差异有统计学意义(见图6)。

2.2.6 术后鼻胃管重置发生率 共有3个研究[20,22,25]比较了术后鼻胃管重置发生率。共纳入619例患者，试验组309例，对照组310例；异质性检验结果(P=0.54,I2=0)提示研究资料具有同质性，故采用固定效应模型；Meta分析结果为RR=2.01，95%CI(0.97,4.18)，P>0.05，差异无统计学意义(见图7)。

2.2.7 术后首次排气排便时间 共有7个研究[19-25]比较了术后首次排气时间。共纳入1 239例患者，试验组620例，对照组619例；异质性检验结果(P<0.01,I2=98%)提示研究资料存在异质性,故采用随机效应模型；Meta分析结果为SMD=-1.63，95%CI(-2.61,-0.65)，P<0.05，差异有统计学意义(见图8)。屈清荣等[23]研究因样本量比较小并有失访例数差别较大，排除该研究后进行敏感性分析示，SMD=-1.72，95%CI(-2.84,-0.60)，P<0.05，说明结果稳定性较好。

共有5个研究[19-20,22-23,25]比较了术后首次排便时间。共纳入1 011例患者，试验组506例，对照组505例；异质性检验结果(P<0.01,I2=98%)提示研究资料存在异质性,故采用随机效应模型；Meta分析结果为SMD=-1.31，95%CI(-2.52,-0.10)，P<0.05，差异有统计学意义(见图9)。排除屈清荣等[23]研究后进行敏感性分析示，SMD=-1.35，95%CI(-2.81,0.11)，P=0.07，说明结果稳定性较差，不能下肯定结论。

2.2.8 术后住院时间 共有4个研究[19-20,22,25]比较了术后住院时间。共纳入935例患者，试验组470例，对照组465例；异质性检验结果(P<0.01,I2=94%)提示研究资料存在异质性,故采用随机效应模型；Meta分析结果为WMD=-1.89，95%CI(-3.51,-0.28)，P<0.05，差异有统计学意义(见图10)。Feo等[25]研究因样本量较小被排除后进行敏感性分析示，WMD=-2.53，95%CI(-3.79,-1.27)，P<0.05，说明结果稳定性较好。

图3 两组结直肠癌患者术后肺感染发生率的Meta分析

Figure 3 Meta-analysis of postoperative pneumonia in patients with colorectal cancer between the two groups

图4 两组结直肠癌患者术后切口感染发生率的Meta分析

Figure 4 Meta-analysis of postoperative wound infection in patients with colorectal cancer between the two groups

图5 两组结直肠癌患者术后总并发症发生率的Meta分析

Figure 5 Meta-analysis of postoperative total complications in patients with colorectal cancer between the two groups

图6 两组结直肠癌患者术后呕吐发生率的Meta分析

Figure 6 Meta-analysis of postoperative vomiting in patients with colorectal cancer between the two groups

图7 两组结直肠癌患者术后鼻胃管重置发生率的Meta分析

Figure 7 Meta-analysis of postoperative nasogastric reinsertion rate in patients with colorectal cancer between the two groups

图8 两组结直肠癌患者术后首次排气时间的Meta分析

Figure 8 Meta-analysis of time to first flatus in patients with colorectal cancer resection between the two groups

图9 两组结直肠癌患者术后首次排便时间的Meta分析

Figure 9 Meta-analysis of time to first bowel movement in patients with colorectal cancer resection between the two groups

图10 两组结直肠癌患者术后住院时间的Meta分析

Figure 10 Meta-analysis of length of postoperative hospital stay in patients with colorectal cancer between the two groups

3 讨论

结直肠术后处理的目标是防治并发症与促进恢复，而经口进食是结直肠外科术后患者重要的康复指标之一。但是关于试验的益处在某些细节方面还存在争议，且其在临床实践中普及程度尚不理想，需要进一步的论证。本Meta分析结果提示，结直肠癌患者术后早期经口进食与传统禁食相比，早期进食未增加术后吻合口瘘及切口感染发生率，且是预防术后吻合口瘘的保护因子。而且试验组可降低术后肺感染发生率，虽然对术后总并发症发生率无影响，但对改善术后总并发症具有保护作用。此外，试验组可缩短术后首次排气时间及术后住院时间。然而，早期进食可增加术后呕吐的风险，但两组鼻胃管重置发生率无差异，说明仍有少数患者不能耐受早期术后进食。这与国外对早期进行肠内营养的Meta分析研究[26-27]部分结果相似，但其在术后排气排便时间方面无差异。分析原因可能与纳入试验的标准及研究设计不一致有关。肠内营养更符合生理，有利于维持肠道黏膜细胞结构与功能的完整性，防止肠黏膜萎缩及肠道细菌移位。早期进食作为肠内营养的一个重要组成部分,相对于其他肠内营养途径具有操作简便、价格低廉等众多优点,并且经口进食可以缓解患者术后的恐惧和焦虑感,从心理上促进患者的早期康复。然而，本Meta分析结果显示早期进食会增加术后呕吐的风险，这可能与不同手术方式有关；Petrelli等[14]的研究提出手术方式对早期术后进食有影响，且全大肠切除术与其他手术相比明显增高了不能耐受早期进食患者的比例。因此，规范试验标准，监测并及时评估患者的耐受情况，积极预防术后胃肠道不适仍是临床实践中需要关注的。

综上所述，早期经口进食对结直肠癌患者术后胃肠道功能恢复有促进作用，且不增加术后并发症的发生率，具有一定的临床推广价值，但仍有部分患者可能出现术后呕吐的风险。由于本研究仅通过电子期刊进行了文献检索，难免有疏漏，存在发表偏倚；且存在试验方法学质量低下的原因，今后有必要进行高质量的多中心随机双盲对照试验进一步证实其疗效。在今后开展相关的临床试验中，需要注意以下几个方面的方法学质量的改进：详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏，而不是只提及“随机”二字；应计算样本量，试验组和对照组的基线资料不是简单说明基线均衡，具有可比性，而是列出详细的数据和统计分析；应用盲法评价疗效；明确说明试验中病例失访情况以及失访原因，并采用意向处理分析方法分析结果。

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