他克莫司与环磷酰胺治疗难治性肾病综合征有效性和安全性的Meta分析

陈艳霞，冯益宇，房向东，涂卫平

难治性肾病综合征(RNS)是指明确肾病综合征诊断后，经正规激素治疗后病情不能缓解(激素抵抗)，或频繁复发(半年内复发2次或1年内复发3次)，或激素依赖(足量激素可使病情缓解，激素一旦减量则复发)[1]。临床常联合使用免疫抑制剂环磷酰胺(CTX)、环孢素A等进行治疗，但疗效仍然有限。他克莫司(FK506)可用于系统性红斑狼疮、自身免疫性疾病及肾小球疾病的治疗。目前，已有多个FK506与CTX治疗RNS的随机对照试验。本研究通过Meta分析的方法评价FK506与CTX治疗RNS的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)研究类型：随机对照试验；(2)研究对象：符合原发性肾病综合征和RNS的诊断标准；(3)观察指标：有可评价的有效性和安全性指标，其中有效性指标包括完全缓解率、部分缓解率、总缓解率(完全缓解率+部分缓解率)，安全性指标为不良反应发生率，包括治疗过程中出现的任何不良反应；(4)干预措施：试验组采用FK506+小剂量激素治疗，对照组采用CTX+小剂量激素治疗；(5)Jadad评分[2]≥3分。

1.1.2 排除标准 (1)研究类型为非随机对照试验；(2)研究对象为继发性肾病综合征患者，如继发于系统性红斑狼疮、乙型或丙型肝炎病毒感染、甲状腺或其他部位肿瘤、有机溶剂及重金属中毒，或合并严重并发症，如感染、心功能不全、肝功能异常及糖代谢异常等；(3)有效性指标不全；(4)采用FK506或CTX以外的治疗方案；(5)Jadad评分[2]<3分。

1.2 文献检索策略 通过计算机检索PubMed、CNKI、CBM、万方、维普等全文数据库，中文检索词为“他克莫司”“普乐可复”“FK506”“难治性肾病综合征”“激素依赖型肾病综合征”“激素抵抗型肾病综合征”“反复发作型肾病综合征”，英文检索词为“tacrolimus”“FK506”“treatment-resistant nephrotic syndrome”“steroid-resistant nephrotic syndrome”“steroid-dependent nephrotic syndrome”“frequently relapsing nephrotic syndrome”；由2位评价员独立阅读、评价文献，提取相关数据，遇有不一致时通过讨论解决。

1.3 统计学方法 采用Stata 12.0软件进行统计分析，采用I2检验判断纳入研究间的异质性，以I2≤25%为低度异质性，采用固定效应模型；以25%

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征 根据文献纳入与排除标准，最终纳入5篇文献[3-7]，共包括308例RNS患者，其中试验组155例，对照组153例。文献筛选流程见图1，纳入文献基本特征见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 纳入的5篇文献间无统计学异质性(完全缓解率：I2=17.5%，P=0.303；部分缓解率：I2=0.0%，P=0.993；总缓解率：I2=0.0%，P=0.989；不良反应发生率：I2=7.1%，P=0.358)，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，治疗后两组完全缓解率〔RR=1.619，95%CI(1.158，2.363)，Z=2.82，P=0.005〕、部分缓解率〔RR=1.272，95%CI(1.024，1.579)，Z=2.17，P=0.030〕间差异均有统计学意义，总缓解率〔RR=0.994，95%CI(0.826，1.195)，Z=0.07，P=0.945〕、不良反应发生率〔RR=0.763，95%CI(0.577，1.088)，Z=1.91，P=0.056〕间差异均无统计学意义(见图2)。

图1 文献筛选流程

注：T/C=试验组/对照组；FK506=他克莫司，Pred=泼尼松，CTX=环磷酰胺；“-”表示无相关数据

2.2.2 3篇文献[3-4，7]报道了治疗6个月后完全缓解率、部分缓解率、总缓解率及不良反应发生率。完全缓解率(I2=55.6%，P=0.105)有统计学异质性，采用随机效应模型；部分缓解率(I2=0.0%，P=0.865)、总缓解率(I2=7.9%，P=0.338)、不良反应发生率(I2=26.7%，P=0.256)无统计学异质性，采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组完全缓解率〔RR=1.620，95%CI(0.898，2.923)，Z=1.60，P=0.109〕、部分缓解率〔RR=1.051，95%CI(0.649，1.702)，Z=0.15，P=0.878〕、不良反应发生率〔RR=0.712，95%CI(0.424，1.194)，Z=1.71，P=0.087〕间差异均无统计学意义；总缓解率〔RR=1.012，95%CI(0.809，1.265)，Z=2.18，P=0.030〕间差异有统计学意义(见图3)。

图2 FK506与CTX治疗RNS有效性和安全性比较的森林图(治疗后)

Figure2 Comparison of efficacy and safety in treatment of RNS between FK506 and CTX(after treatment)

图3 FK506与CTX治疗RNS有效性和安全性比较的森林图(治疗6个月后)

Figure3 Comparison of efficacy and safety in treatment of RNS between FK506 and CTX(6 months after treatment)

2.3 发表偏倚 绘制漏斗图发现，图形基本对称，无明显异常点，纳入文献存在发表偏倚的可能性不大(见图4)。

3 讨论

严格来说，肾病综合征在临床上并不是一种疾病，而是一系列临床症状的总称，主要表现为低蛋白血症、大量蛋白尿(24 h尿蛋白>3.5 g)、高脂血症及水肿[8-9]。目前，RNS的治疗是一个难点，其原因主要包括以下4个方面[10-11]：(1)病理类型难治；(2)存在各种并发症；(3)激素吸收障碍；(4)激素治疗不规范。对于病理类型难治及激素吸收障碍造成的RNS，需要寻求更好的治疗方法。CTX、环孢素A、霉酚酸酯、来氟米特等均是常用的治疗RNS的药物，FK506与环孢素A相比，其突出优势主要是肾毒性更小。研究表明，FK506治疗RNS在改善蛋白尿方面较环孢素A更具优势。Maruyama等[12]研究发现，FK506除能更好地抑制微小病变型肾病患者的血管通透性外，还能更好地抑制细胞因子。采用CTX治疗RNS的效果较盐酸氮芥明显，安全性也更高[13]。来氟米特联合激素治疗能延长复发性肾病综合征的持续缓解时间，减少复发次数[14-15]。杨伟伟等[16]进行的Meta分析结果显示，与CTX联合激素相比，霉酚酸酯联合激素治疗RNS更为有效、安全。因此，对RNS的治疗众说纷纭，但因这些文献报道病例数少，所得结论并不具有代表性。李忠[17]认为，导致RNS的原因非常复杂，规范使用激素及免疫抑制剂、控制感染、适时抗凝及降脂、及时处理各种并发症是治疗RNS的关键。

注：A为治疗后，B为治疗6个月后

图4 纳入文献发表偏倚的漏斗图

Figure4 Funnel plot of publication bias of included literature

FK506是一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂，可抑制IL-2产生、T细胞活化，显著抑制Th2细胞产生IL-10从而减少B细胞产生自身抗体[18]，起到免疫抑制作用。此外，FK506除能抑制T细胞因子IL-2、干扰素γ外，还能抑制外周血T细胞因子，如IL-3、IL-4、肿瘤坏死因子等mRNA的表达。FK506主要通过影响T细胞、B细胞生长和分化的过程而发挥作用，已广泛应用于心、肝、肾移植等，在狼疮性肾炎、局灶性节段性肾小球硬化中也有应用。

本研究结果显示，与经典治疗药物CTX比较，FK506能提高RNS患者的完全缓解率和部分缓解率，治疗6个月时，患者总缓解率明显提高，而两药物的不良反应发生率间无明显差异，表明FK506治疗RNS的有效性较CTX高，而两者安全性相似。

本研究纳入的部分文献结果显示，FK506治疗时间越长，RNS缓解维持时间越长，复发率越低。CTX虽为治疗RNS的经典药物，但其不良反应较大，部分患者不能耐受，特别是处于生育期的患者。

本研究的局限性：(1)符合纳入标准的文献数量较少，样本量偏小，FK506与CTX疗程和剂量的差异可能影响本研究结果的可靠性；(2)因样本量小，未能针对RNS复发率和病理类型进行深入分析。因此，本研究结果还有待于更多的随机对照试验、更大样本量的临床试验进一步验证。

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