重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的血流动力学改变及临床疗效研究

付 龙,郭 亮,张月兰

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是伴有心输出量减少、组织低灌注、肺毛细血管压(PCWP)增加和组织充血的临床综合征，是心力衰竭患者住院及死亡的主要原因。AHF发病机制复杂，可能与交感神经及肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮(RAAS)系统的过度激活有关。目前，传统治疗缺乏能对抗AHF发作时交感神经系统和RAAS系统过度兴奋的静脉药物，无法迅速有效地控制或缓解病情， 从而使住院病死率高达2%～20%[1-3]。

脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是一种主要由心室肌分泌的多肽，具有利尿、利钠、扩张血管、抑制交感神经兴奋性、拮抗RAAS系统活性等多种作用[4]。AHF发作时，内源性BNP水平明显升高，但临床上仍常见水钠潴留和心室充盈压的明显升高，提示内源性BNP相对不足和/或BNP抵抗[5]。因此，及时有效地补充外源性BNP，通过拮抗交感神经和RAAS系统来治疗AHF受到众多学者的重视。目前重组人脑利钠肽(recombinant human brain natfiuretic peptide,rh-BNP)在国际上广泛应用并取得了比较满意的疗效[6]，但我国临床应用还较少。Swan-Ganz漂浮导管是最准确的血流动力学检测手段，但因其属于有创操作，基层医院无法开展，应用漂浮导管准确监测患者的血流动力学变化并指导治疗方案的实施在我国尚停留在三甲医院或试验阶段。本研究通过观察AHF患者补充rh-BNP后，其血流动力学变化及临床症状的改善情况，为临床AHF患者早期静脉应用rh-BNP提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012年1—12月在中国医科大学附属第一医院心血管内科住院治疗的AHF患者31例，随机交替将其分为治疗组(16例)和对照组(15例)。入选标准按照2010年AHF诊断和治疗指南[1]：(1)心功能分级为纽约心脏协会(NYHA)心功能Ⅲ级或Ⅳ级；(2)收缩压(SBP)>90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(3)血浆BNP水平>400 ng/L；(4)双肺底可闻及干、湿性啰音；(5)左心室射血分数(LVEF)≤40%；(6)PCWP>18 mm Hg。排除标准：(1)严重肺部疾病者；(2)肥厚性梗阻型心肌病、缩窄性心包炎、原发性肺动脉高压及复杂先天性心脏病者；(3)严重肝肾功能不全者；(4)因病情而不能应用静脉扩张血管药物者。患者均住院2次以上，平均病程20年以上，均参考2009《ACC/AHA心力衰竭治疗指南》[7]给予抗心力衰竭治疗，且取得患者本人及其家属知情同意。两组患者的性别构成、年龄、LVEF、病因分类、服用药物史比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

1.2 用药方案与终止标准 治疗组给予rh-BNP(5 mg/支，苏州兰鼎生物制药有限公司)1.5 μg/kg，给予负荷量后，再以0.01 μg·kg-1·min-124 h持续静脉泵入，如出现SBP<90 mm Hg，则终止给药；在SBP恢复并稳定于90 mm Hg以上时，再以0.005 μg·kg-1·min-1持续给药至首次给药后24 h，若以0.005 μg·kg-1·min-1仍发生持续性低血压则终止给药；若给予rh-BNP 3 h后，受试者的PCWP>18 mm Hg且SBP≥100 mm Hg，可再给予1 μg/kg的负荷量，持续泵入需增加0.005 μg·kg-1·min-1的剂量，若必要，可每3 h增加一次，但持续泵入剂量不应超过0.03 μg·kg-1·min-1，否则停止给药。对照组给予硝酸甘油(nitroglycerin，NTG；北京益民制药公司)10 μg/min，持续泵入24 h，可每3～5 min增加5 μg/min，根据BP、HR和血流动力学指标调整用量直至效果满意，最大剂量不应超过200 μg/min[8]。若静脉给予NTG引起SBP<90 mm Hg，或患者不能耐受，则停止给药。

1.3 观察指标

1.3.1 血流动力学指标的测定 治疗组6例，对照组5例患者进行了漂浮导管检查(因为有创检查，仅部分患者同意)，在Swan-Ganz三腔漂浮导管(爱德华生命科学公司生产)透视下经右颈内静脉穿刺置入，PCWP>18 mm Hg，留置24 h。检测肺动脉压(PAP)和PCWP。各数值由德尔格Vista120插件式多功能太空检测仪记录。给予rh-BNP和NTG前30 min暂停静脉注射呋塞米及其他扩张血管药并记PAP和PCWP，用药后0.25、0.5、1、2、3、6、9、12、24 h经漂浮导管分别测定PAP和PCWP。

1.3.2 生命体征的测定 记录两组患者用药前和用药后24 h的心率(HR)、血压〔SBP、舒张压(DBP)〕和用药前后的24 h尿量。

1.3.3 临床症状改变情况 记录用药前与用药后各时间点呼吸困难情况。采用呼吸困难评分[8]：平卧位呼吸困难4分，夜间阵发性呼吸困难3分，半坐位呼吸困难2分，端坐位呼吸困难1分。计算用药前后呼吸困难分值之差：明显好转3分，中度好转2分，轻度好转1分，没有变化0分，轻度恶化-1分，中度恶化-2分，重度恶化-3分。

1.3.4 血生化指标的测定 采用日本日立7600-110型、747型全自动生化分析仪测定用药前与用药后24 h血清钾离子(K+)及血肌酐(Scr)水平；采用德国德灵公司BNⅡ特种蛋白仪测定用药前与用药后24 h血浆BNP水平。

1.3.5 不良反应 (1)药物不良反应：观察两组患者用药过程中药物依赖性低血压，离子紊乱，心律失常，心力衰竭加重的发生情况；(2)记录住院期间主要不良心血管事件(MACE)的发生情况，MACE定义为心源性死亡。

2 结果

2.1 两组用药前后血流动力学指标的比较 两组患者PCWP和PAP在不同时间点比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较显示，两组患者用药前的PCWP和PAP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组用药后0.25 、0.5、1、2、3 h的PCWP和PAP均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。组内比较显示，治疗组用药后各时间点的PCWP、PAP均低于用药前，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组用药后2、3、6、9、12、24 h的 PCWP低于用药前，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组用药后6、9、12、24 h的PAP低于用药前，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 两组患者一般资料的比较

注：*为t值；LVEF=左心室射血分数

表2 两组用药前后血流动力学指标的比较

注：PCWP =肺毛细血管压，PAP=肺动脉压；与对照组比较，*P<0.05；与用药前比较，△P<0.05

表3 两组用药后生命体征的比较

注：SBP=收缩压，DBP=舒张压，HR=心率；与用药前比较，*P<0.05

表4 两组用药前后血生化指标的比较

注：Scr=血肌酐，BNP=脑利钠肽；与用药前比较，*P<0.05

2.2 两组用药后生命体征的比较 用药前和用药后两组24 h SBP、DBP、HR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。用药前两组24 h尿量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；用药后两组24 h尿量比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.3 两组用药后临床症状改变情况的比较 用药后0.25 h和用药后0.5 h治疗组的呼吸困难评分差值为(1.42±0.47)分和(2.08±0.52)分，分别高于对照组的(0.29±0.47)分和(1.43±0.85)分，差异均有统计学意义(t=4.915、2.409，P<0.05)。从用药后1 h起，两组呼吸困难症状即完全缓解，治疗组的呼吸困难评分差值为(2.36±0.63)分，对照组的呼吸困难评分差值为(2.33±0.49)分，两组间差异无统计学意义(t=-0.108，P>0.05)。

2.4 两组用药前后血生化指标的比较 用药前和用药后24 h两组血清K+、Scr及血浆BNP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组用药后24 h血浆BNP水平均低于用药前，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.5 剂量调整与最佳剂量 研究过程中按1.5 μg/kg的剂量给予rh-BNP负荷量后，以0.01 μg·kg-1·min-1持续泵入0.5、1、2 h后较0.25 h时PAP下降后又上升。按照试验方案3 h后，受试者PCWP>18 mm Hg,SBP≥100 mm Hg，再给予1 μg/kg的负荷量，对持续静脉注射增加0.005 μg·kg-1·min-1的剂量，3 h后获得了最大的PAP、PCWP下降，且在试验过程中保持稳定(见图1)。

注：给予负荷量药物后，PAP、PCWP迅速下降，0.25 h后有上升趋势，继续静脉注射药物，3 h后PCWP降至18 mm Hg以下

图1 治疗组用药后各时间点PAP与PCWP的变化

Figure1 Changes of PAP and PCWP at different time point after medication in treatment group

2.6 不良反应 两组患者均未发现明显的症状性低血压以及过敏、肾功能恶化等与rh-BNP相关的严重不良反应，住院治疗1周内未发生MACE。

3 讨论

AHF时由于心脏泵功能障碍引起一系列神经体液细胞因子的激活，其中RAAS系统的激活在心力衰竭和致死过程中是一个至关重要的因素，可引起血管平滑肌收缩，阻力增加，使心室前后负荷增加，增强心血管系统对肾上腺素能激素的敏感性，促进肾上腺皮质球状带合成和醛固酮分泌，从而促进心力衰竭恶化。AHF预后较差，住院病死率为3%，5年病死率高达60%[1-3]。长期应用传统心力衰竭的治疗药物虽可改善患者血流动力学障碍，缓解呼吸困难等临床症状，但在心力衰竭急性发作时缺乏有效的能迅速缓解临床症状且改善血流动力学的静脉药物。传统静脉药物没有抑制过度激活交感神经、RAAS系统的作用，对心室重构亦没有逆转作用，结果导致再住院率和远期病死率居高不下[9]。当前治疗心力衰竭的重点已从以往单纯改善患者的血流动力学转变到以阻断患者过度激活的神经体液及细胞因子上来。

rh-BNP为新一代血管扩张药，其作用机制为[10]:(1)通过与血管平滑肌和内皮细胞的鸟苷酸环化酶耦联的受体结合，促进细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)的水平升高和平滑肌细胞的舒张，cGMP作为第二信使也使动脉和静脉扩张。(2)rh-BNP可以拮抗心肌细胞、心脏纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮，其通过扩张肾小球的入球小动脉和抑制近曲小管对钠的重吸收，提高了肾小球滤过率，增强了钠的排泄，产生了明显的利尿作用。(3)rh-BNP可以减少肾素和醛固酮的分泌，拮抗垂体后叶加压素和交感神经的保钠、保水、升高血压的作用，从而降低了循环容量，减低了心室前负荷，改善了血管和肾脏的血流动力学平衡。rh-BNP通过上述作用综合性改善心脏功能，扩张外周血管阻力，消除水钠潴留，从而降低了心脏前后负荷，在无直接正性肌力作用的情况下增加了心输出量，改善了心力衰竭症状。故该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重治疗作用的药物，可以促进钠的排泄，有一定的利尿作用，还可抑制RAAS系统和交感神经系统，拮抗甚至逆转心肌重构、改善内在性心室功能，阻止AHF在演变过程中的恶性循环。

本研究借助床旁右心漂浮导管持续监测血流动力学指标，评价静脉注射rh-BNP治疗AHF的效果。结果显示，治疗组用药后0.25 h、用药后0.5 h、用药后1 h、用药后2 h、用药后3 h的PCWP和PAP均低于对照组，用药3 h后两组间则无明显差异；用药后0.25 h和用药后0.5 h治疗组的呼吸困难评分差值均高于对照组。提示rh-BNP治疗AHF的效果优于NTG，对患者呼吸困难程度的改善较明显。本研究还发现，治疗组用药后各时间点的PCWP、PAP均低于用药前，对照组从用药2 h开始PCWP才低于用药前。这可能与rh-BNP治疗的患者心功能改善，排血量增加有关。同时本研究结果显示，用药24 h后治疗组患者尿量明显增多，心率明显下降；用药前和用药后24 h两组血清K+、Scr及血浆BNP比较无明显差异，但两组用药后24 h血浆BNP均低于用药前。说明rh-BNP和NTG均安全有效地缓解了AHF患者水钠潴留的症状。上述结果与有关研究结果相同[11-12]。

本研究治疗组6例患者经漂浮导管持续监测PCPW降至18 mm Hg以下为目标，对照组和治疗组在试验结束时患者PCWP均小于18 mm Hg，且在短期用药过程中未发现电解质紊乱、肾功能异常及反应性心动过速等与rh-BNP相关的严重不良反应。在研究过程中发现给予rh-BNP 0.25 h后PAP有上升趋势，经加大剂量后，PAP逐渐下降。但本研究由于样本量有限，是否存在rh-BNP补充不足或BNP抵抗尚不清楚，因此还需国内学者扩大样本量深入研究，探讨rh-BNP在AHF早期应用的理论依据。

综上所述，rh-BNP能迅速改善AHF患者的临床症状，安全有效地降低PCWP和PAP，改善血流动力学障碍和呼吸困难程度，值得临床广泛推广应用。

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