超敏C反应蛋白在活血解毒中药治疗不稳定型心绞痛中的临床意义及其辅助评价指标研究

冯 妍，张京春，王以新，郭 芳，陈顺华，吕树铮

包括急性冠脉综合征(ACS)作为一种急性冠脉事件，其发生与斑块的稳定性密切相关[1]。1999 年Ross[2]教授提出了“动脉粥样硬化-慢性炎症学说”，认为炎性反应贯穿于易损斑块形成及破裂的全过程。本研究以ACS中较为常见的不稳定型心绞痛为代表，选用经临床研究证实疗效较为确切的活血解毒中成药川芎胶囊和黄连胶囊为治疗药物，观察活血解毒中药对不稳定型心绞痛患者治疗前后血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平以及相关评分的变化，以评价hs-CRP在活血解毒中药治疗不稳定型心绞痛中的临床意义，并初步探索hs-CRP的辅助评价指标。

1 对象与方法

1.1 一般资料 选取2008年3—9月于首都医科大学附属北京安贞医院心内科及首都医科大学附属同仁医院心内科住院的经冠状动脉造影确诊的不稳定型心绞痛患者65例，并按照随机数字表法将其分为活血组和活血解毒组(借助SAS统计分析系统产生随机数字，按照1∶1的比例将符合入选标准的患者随机分为活血组和活血解毒组，随机数字由不参与试验的人员专门保管，电话通知患者分组结果)，其中有3例患者因不能坚持服药而剔除，另有1例患者因未能及时随访也被剔除，最终活血组入选31例，活血解毒组入选30例。两组患者均知情同意。活血组和活血解毒组患者的性别构成、年龄、糖尿病病史、高脂血症病史、外周血管疾病史、陈旧性心肌梗死病史、卒中病史比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

1.2 诊断标准 (1)冠心病：参考WHO《缺血性心脏病的命名及诊断标准》[3]；(2)ACS：参考2007年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会公布的《不稳定型心绞痛诊断与治疗指南》[4]中根据临床症状、病史、心电图、心肌核素等综合诊断标准；(3)血瘀证：参考中西医结合学会活血化瘀专业委员会制定的血瘀证诊断标准[5]，并参照相关文献进行评分。

1.3 纳入标准 (1)符合冠心病诊断标准，既往有陈旧性心肌梗死病史或经冠状动脉造影证实；(2)临床表现为不稳定型心绞痛(包括初发劳力性心绞痛、恶化劳力性心绞痛、自发性心绞痛、变异性心绞痛、混合性心绞痛等)；(3)在胸痛发作后48 h内接受介入治疗；(4)中医辨证属血瘀型 (包括气滞血瘀、气虚血瘀等复合证型)；(5)年龄40～75岁；(6)签署知情同意书。

1.4 排除标准 (1)稳定型心绞痛或急性心肌梗死患者；(2)近1个月内有感染、发热、创伤、烧伤、炎症和手术史者；(3)活动性结核病或风湿性免疫疾病患者；(4)已知的肾功能不全患者〔男性血肌酐(Cr)>221 μmol/L，女性>177 μmol/L〕；(5)已知的肝功能不全患者，基础肝酶检测为参考值〔丙氨酸氨基转氨酶(ALT)<40 U/L〕的3倍；(6)严重心力衰竭患者，心脏射血分数(EF)<35%；(7)合并造血系统等严重原发性疾病、精神病或恶性肿瘤患者；(8)脏器移植患者；(9)参与其他临床试验者；(10)妊娠期或哺乳期妇女。

1.5 剔除标准 (1)患者依从性差，未按照规定用药或资料不全等影响疗效或安全性判定者；(2)观察中自然脱离、失访者，包括治疗过程中不能取得联系获得有效资料者；(3)发生严重不良反应或并发症，不宜继续接受治疗而被迫中止者。

1.6 治疗方法 患者均按常规治疗方法通过股动脉或桡动脉径路经皮冠状动脉腔内血管成形术及冠状动脉支架植入术。活血组：按照冠心病相关建议和指南，进行西医标准化治疗，并在此基础上加用活血化瘀治疗药物芎芍胶囊(北京市药检局批准的院内制剂，京药准字号：Z20053499)，2粒/次，3次/d，主要成分为川芎总酚和赤芍总苷；活血解毒组：在西医标准化治疗基础上，除加用活血化瘀治疗药物芎芍胶囊外，另加用解毒药物黄连胶囊(湖北香连药业公司生产，国药准字号：Z19983042)，6粒/次，3次/d。两组疗程均为1个月。

表1 两组患者一般资料的比较

注：*为t值

1.7 观察指标 参照2007年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会公布的《不稳定型心绞痛诊断与治疗指南》[4]、血瘀证评分标准[6]制定不稳定型心绞痛调查表，比较治疗前后心绞痛计分、血瘀证计分、中医主症计分；实验室检查指标测定：患者均于清晨空腹抽取肘静脉血，采用免疫比浊法测定治疗前后血清hs-CRP水平，采用酶比色法测定血脂指标〔包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)〕，并由患者所在医院化验室统一检测血、尿、便常规和肝肾功能指标。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清hs-CRP水平比较 组间比较：治疗前、后活血解毒组血清hs-CRP水平均低于活血组，差异有统计学意义(P<0.05)。组内比较：活血组治疗前后血清hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；活血解毒组治疗后血清hs-CRP水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表2 两组治疗前后血清hs-CRP水平的比较〔M(QR),mg/L〕

Table2 Comparison of hs-CRP before and after treatment between the two groups

组别例数治疗前治疗后活血组315.91(7.46)3.47(3.81) 活血解毒组307.24(8.38)2.62(2.73)*Z值-3.7932.866P值<0.05<0.05

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.2 两组治疗前后心绞痛计分比较 组间比较：治疗前两组心绞痛计分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后活血解毒组心绞痛计分低于活血组，差异有统计学意义(P<0.05)。组内比较：活血组和活血解毒组患者治疗后的心绞痛计分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table3 Comparison of angina score before and after treatment between the two groups

组别例数治疗前治疗后活血组3114.38±4.764.79±7.24*活血解毒组3014.78±4.571.51±3.71*t值-0.0374.837P值>0.05<0.05

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组治疗前后血瘀证计分比较 组内比较：治疗前、后两组血瘀证计分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。组内比较：两组治疗后血瘀证计分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

Table4 Comparison of blood-stasis symptom score before and after treatment between the two groups

组别例数治疗前治疗后活血组3110.92±4.648.01±4.81*活血解毒组3010.62±3.338.02±4.63*t值0.061-0.015P值>0.05>0.05

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.4 两组治疗前后中医主症计分比较 组内比较：治疗前、后两组中医主症计分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。组内比较：两组治疗后中医主症计分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表5)。

表5 两组治疗前后中医主症计分比较〔M(QR),分〕

Table5 Comparison of Chinese medicine main symptom score before and after treatment between the two groups

组别例数治疗前治疗后活血组3112.32(6.78)5.46(6.72)*活血解毒组3012.34(5.74)5.01(6.17)*Z值-0.1940.076P值>0.05>0.05

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.5 两组治疗前后血脂指标比较 组内比较：治疗前、后两组TC、TG、LDL-C及HDL-C比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。组内比较：两组治疗后的TC、LDL-C均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；两组治疗后的TG、HDL-C与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表6)。

表6 两组治疗前后血脂指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇

2.6 安全性检测 两组患者治疗前后血、尿、便常规和肝肾功能等均无明显变化，其中活血解毒组有1例患者按照试验要求坚持服药后皮肤多处出现出血点。

3 讨论

ACS是心血管领域研究的热点问题，中医药亦对其开展了广泛的研究。不稳定型心绞痛继发于冠状动脉阻塞的急性加重期,后者是由于粥样硬化斑块表面的纤维斑块破裂,出现血小板黏附和血栓形成引起的[7]。既往研究表明，活血化瘀法是中西医结合治疗ACS的常用方法[8-9]，在以血府逐瘀汤及芎芍胶囊等为代表的有关活血化瘀疗法的研究中发现，活血化瘀疗法可改善受损的血管内皮、减轻SMC增生和血管重塑、预防血栓形成。“炎性反应”学说的提出改变了人们对ACS的传统认识，也为中医药对该病的研究提供了新的思路和方法，继而对中医药理论的创新提供了契机。研究者从“毒邪致病”角度进行ACS中医发病机制的分析发现，中医传统的“毒邪致病”理论与ACS“炎性反应”学说有密切关系[10]。受此启发，研究者突破原有治疗思路的局限，尝试选取以不稳定型心绞痛为代表的患者，观察在传统的活血化瘀疗法中加入从“毒”论治的新方法后的临床疗效，以期开拓活血解毒疗法治疗不稳定型心绞痛的临床诊治新思路。

C反应蛋白(CRP)是一种炎症急性时相反应物,参与内源性防御功能,其不仅可与低密度脂蛋白选择性结合,而且可与粥样硬化斑块内氧化修饰后的低密度脂蛋白特异性结合,进而在斑块内沉积下来发挥相应的生物学效应[11]。hs-CRP作为炎性反应的重要标志物，在临床研究中利用其血清水平变化观察和评价某种治疗方法的疗效将更为客观，也更有意义。有研究发现，hs-CRP在粥样硬化斑块的形成、增长、破裂和/或磨损形成血栓的过程中起着重要作用[7]。血清hs-CRP水平可较为客观的反映出机体内炎性反应的发展状况和药物的治疗效果，是对患者临床预后的一项重要观察指标。在有关活血解毒法的基础研究中发现，配伍虎杖苷与芎芍胶囊可降低ApoE(-/-)E基因敲除小鼠的血清hs-CRP水平[12]。

本研究比较活血疗法与活血解毒疗法治疗不稳定型心绞痛的临床疗效显示，活血解毒组治疗后血清hs-CRP水平较治疗前降低，而活血组治疗前后血清hs-CRP水平无明显差异，治疗后活血解毒组血清hs-CRP水平低于活血组。提示血清hs-CRP水平可以作为活血解毒法治疗不稳定型心绞痛临床疗效评价指标，是对 “瘀毒并治”治疗急性血栓性疾病的肯定。同时本研究结果为“瘀毒致变”假说、“瘀毒”微观表征的相关研究提供了临床证据，是对前期有关“活血解毒法稳定动脉粥样硬化斑块的基础研究”的临床验证[13]。

然而，hs-CRP作为不稳定型心绞痛疗效评价的重要标志物[14-16]，其评价能力会受年龄、性别、种族、疾病状态等一系列因素的影响，并且缺乏对心血管疾病疗效评价的特异性，其他系统的炎症也可对其造成影响。因此，在临床实践中，血清hs-CRP水平的检测应与临床表征及其他理化检查相互参考，从而提高临床疗效评价的准确性。因此，本研究还选取了心绞痛计分、血瘀证计分、中医主症计分、血脂指标共同评价活血解毒疗法治疗不稳定型心绞痛的临床疗效，并寻找hs-CRP的辅助评价指标，与hs-CRP结合综合评价治疗不稳定型心绞痛药物的临床疗效。

本研究发现，两组治疗后心绞痛计分均较治疗前降低，且活血解毒组治疗后心绞痛计分低于活血组。说明两组药物均可以改善心绞痛、胸闷等症状，且活血解毒组改善症状的效果优于活血组。同时提示心绞痛计分可能可以作为hs-CRP的辅助评价指标运用于评价不稳定型心绞痛的临床疗效。本研究还发现，两组治疗后TC、LDL-C、血瘀证计分、中医主症计分均低于治疗前，但治疗前后两组血脂指标、血瘀证计分及中医主症计分比较无明显差异。说明两组药物均可以改善患者的高胆固醇血症及血瘀证症状，但将血脂指标或血瘀证计分作为辅助评价指标运用于评价不稳定型心绞痛的临床疗效并不理想。

总之，血清hs-CRP水平可作为活血解毒中药治疗不稳定型心绞痛疗效评价的重要指标；作为先期的探索性研究，结果提示可将心绞痛计分作为hs-CRP的辅助指标来综合评价某种药物或治疗方法在治疗ACS炎性反应中的临床疗效和治疗效果，对后续研究具有重要的参考价值。考虑到观察时间较短、样本量较小对本研究的影响，今后还有待于进行多中心、大样本、长时间随访的研究来进一步证实。

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