抗纤溶药物在脊柱手术中应用的有效性和安全性Meta分析

李 停，宋建东，李志钢，李长文

脊柱手术中多节段融合、畸形矫正、前后路融合等术式往往出血较多，易导致贫血，常需输血治疗。但输血不仅增加医疗支出，输血反应、传染性疾病传播等并发症亦不容忽视。为减少脊柱手术失血，20世纪90年代开始在术中使用抗纤溶药物，包括氨甲环酸(TXA)、氨基己酸(EACA)、抑肽酶[1-5]。近年来，不少高质量的随机对照试验(RCT)相继发表，但结论并不一致。同时，理论上静脉使用抗纤溶药物还可能增加血栓栓塞的危险。本研究对已发表的RCT进行系统评价，探讨抗纤溶药物在脊柱手术中的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究类型：临床RCT。研究对象：接受脊柱手术治疗的患者。干预措施：试验组使用抗纤溶药物，对照组使用安慰剂。

1.2 结局指标 主要包括试验组和对照组研究对象的失血量、输血率、输血量及深静脉血栓(DVT)等并发症发生情况。

1.3 排除标准 临床非随机对照试验，干预措施不在上述类型范围内，结局指标不包含上述主要指标。排除同一研究重复发表的文献，排除综述、讲座或述评、个案报告、摘要等。

1.4 文献检索策略 参照Cochrane协作网Cochrane Musculoskeletal Group建议的检索策略进行检索。计算机检索Medline(1966年—2013年11月)、PubMed(1966年—2013年11月)、EMBase(1966年—2013年11月)、Cochrane图书馆(2013年第3期)、中国生物医学光盘数据库(1978年—2013年11月)、中国生物医学文献数据库(1978年—2013年11月)和维普中文科技期刊数据库(1978年—2013年11月)。英文检索词为“antifibrinolytic”“spine”“randomized controlled trial”；中文检索词为“抗纤溶药物”“脊柱”“随机对照试验”。

1.5 文献筛选与质量评价 由2名评价员独立完成文献筛选。首先阅读文题和摘要，若为对照试验则阅读全文。所有文献是否纳入由2名评价员共同决定，如有意见不同则通过讨论或经第三人裁定解决分歧。采用Cochrane系统评价手册(5.0版)推荐的Cochrane风险偏倚评估工具从以下几方面对纳入文献进行方法学质量评价：随机序列产生、分配隐藏、盲法、不完全数据结果、选择性报告。

1.6 资料提取与统计分析 由2名评价员用事先设计的资料提取表独立提取资料，如遇分歧则通过讨论解决。统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件。首先对纳入的文献进行异质性检验,采用χ2检验，以P<0.05为检验水准,并根据I2判断异质性的大小(I2<50%时无异质性，I2≥50%时有异质性)。当文献间存在异质性时，尽可能找出异质性来源并进行亚组分析。当各文献间无统计学异质性(P>0.05，I2<50%)时采用固定效应模型；反之,采用随机效应模型。计数资料计算相对危险度(OR)及95%可信区间(CI)；对于计量资料，当各临床试验对同一疗效指标采用同样的量表测量时，计算均数差(MD)及其95%CI；如果使用不同测量工具或不同单位测量同一指标，则计算标准化均数差(SMD)及95%CI。

2 结果

2.1 入选文献 经检索，共纳入9篇RCT，包括664例受试者[6-14]。9篇均为国外文献，发表语种均为英文。文献筛选流程见图1。纳入文献的一般资料见表1。除1篇文献于麻醉前给药[14]外，其余文献于麻醉前联合术中或术后给药。3篇文献计算的失血量因未包括术中巾单上沾染的血液可能偏低[7-9]，1篇文献未提及失血量的计算方法[13]。本研究纳入的9篇RCT质量均较高，仅有1篇[12]在分配隐藏和盲法的实施上存在不足(见图2)。

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 总失血量 共8篇文献[6-11,13-14]报道了两组患者脊柱手术的总失血量。在纳入的631例受试者中试验组318例、对照组313例。各文献间有统计学异质性(χ2=16.66，I2=58%，P=0.02)，采用随机效应模型。试验组总失血量与对照组间差异有统计学意义〔MD=-288.84，95%CI(-467.49,-110.19)，P=0.002，见图3〕。亚组分析显示，TXA组总失血量与对照组间差异有统计学意义〔MD=-285.32，95%CI(-506.99,-63.65)，P=0.010〕；EACA组总失血量与对照组间差异有统计学意义〔MD=-338.18，95%CI(-583.03,-93.33)，P=0.007〕。

2.2.2 输血率 共7篇文献[6-11，14]报道了两组患者脊柱术后的输血率。7篇文献间无异质性(χ2=2.28，I2=0，P=0.81)，采用固定效应模型。试验组输血率与对照组间差异有统计学意义〔OR=0.57，95%CI(0.37,0.87)，P=0.009，见图4〕。

表1 纳入文献的临床资料

注：E为试验组，C为对照组；TXA=氨甲环酸，EACA=氨基己酸；*未注明性别

图2 纳入文献的质量评价

图3 总失血量森林图

图4 输血率森林图

2.2.3 输血量 9篇文献均报道了两组患者脊柱术后的输血量。各文献间有统计学异质性(χ2=16.90，I2=59%，P=0.020)，采用随机效应模型。试验组输血量与对照组间差异有统计学意义〔MD=-242.76，95%CI(-422.57,-62.95)，P=0.008，见图5〕。亚组分析显示，TXA组与对照组输血量间差异无统计学意义〔MD=-198.12，95%CI(-417.62,-21.39)，P=0.08〕；而EACA组与对照组输血量间差异有统计学意义〔MD=-358.10，95%CI(-608.49,-107.71)，P=0.005〕。

图5 输血量森林图

2.2.4 DVT发生率 9篇文献均报道了两组患者术后DVT的发生率。各文献间无异质性(χ2=0.06，I2=0，P=0.81)，采用固定效应模型。抗纤溶药物试验组DVT发生率与对照组间差异无统计学意义〔OR=0.25，95%CI(0.03,2.23)，P=0.210，见图6〕。

图6 DVT发生率森林图

3 讨论

随着外科技术的不断发展，越来越多的高难度脊柱手术已广泛开展，但其围术期大量失血仍不可避免。这可能导致患者出现贫血、低血压、组织器官缺氧等严重并发症，影响患者康复。输血可纠正术后贫血，但输血反应、病毒传播等不良反应也不容忽视；而手术本身可能导致纤维蛋白溶解一过性被激活，也会增加围术期出血[14]。近年来，抗纤溶药物在心胸外科、肝脏外科等失血量很大的手术中已广泛使用，取得了良好的止血效果，且不增加术后并发症[15-18]。

本研究纳入的9篇RCT质量均较高，仅有1篇在分配隐藏和盲法的实施上存在不足。结果显示抗纤溶药物可有效减少脊柱手术的失血量、输血率和输血量。亚组分析证实，EACA较TXA的止血效果更佳，组间异质性可能与不同的总失血量计算方法、术式、纳入患者资料不同等因素有关。这与之前的有关研究结果类似[19]，但通过循证医学获得的证据等级更高、更具可信性。

抗纤溶药物的安全性也值得注意。有研究报道TXA应用于脊柱手术可能会出现脑梗死、动脉血栓形成、急性肾衰竭等并发症[20]。EACA也有肺动脉导管血栓形成的个案报告[21]。同时，有研究显示抑肽酶可引起过敏反应[22]。基于安全性考虑，抑肽酶在心脏手术中已不再使用[23]。所以本研究未纳入抑肽酶在脊柱手术中应用的研究[24-25]。本研究证实抗纤溶药物不增加脊柱手术DVT的风险。

如今血液制品日益紧张，与输血相比，抗纤溶药物更加经济、安全。虽然有研究证实大剂量效果相对较佳，但抗纤溶药物的使用剂量尚不一致[26]。本研究也存在一定的不足之处，首先，纳入的文献中药物种类、剂量、术式、患者年龄、失血量计算方法、输血指征不尽相同，可能对研究结果存在一定的影响，造成偏倚；另外，纳入研究的样本量偏小，仅有2篇文献[7，13]中每组受试者均多于40例。

综上所述，抗纤溶药物能够安全有效地减少脊柱手术失血量，降低输血率和失血量。需要进一步开展高质量的RCT，验证抗纤溶药物的安全性及最佳治疗剂量与最佳持续时间。

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