扁桃体切除术联合药物治疗IgA肾病的Meta分析

沈 琪，杨 彤，欧阳小琳，黄献文，黄贤贵

IgA肾病是人类最常见的一种原发性肾小球肾炎[1]，长期随访结果认为其进展缓慢，预后较差，近1/3的患者25年内发展为终末期肾病(ESRD)[2]，需行血液净化治疗。已有针对回顾性研究的Meta分析认为扁桃体切除术单独或联合激素治疗可以明显提高IgA肾病临床缓解率，降低ESRD发生率[3]。但由于回顾性研究的证据等级偏低，故本研究对有关IgA肾病的前瞻性对照研究进行全面检索，以评估扁桃体切除术治疗IgA肾病的疗效及不良反应发生情况。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究对象：IgA肾病患者。(2)研究类型：前瞻性对照研究及随机对照研究。(3)干预措施：扁桃体切除术联合激素与单用激素比较、扁桃体切除术联合免疫抑制剂与单用免疫抑制剂比较、扁桃体切除术与单用激素比较。

1.2 文献排除标准 研究对象为继发性肾病、原发性肾病综合征及儿童先天性肾病。

1.3 疗效判定指标 主要测量指标：ESRD发生率、完全缓解率；次要测量指标：尿红细胞缓解率、尿蛋白缓解率、内生肌酐清除率，血肌酐，24 h尿蛋白定量。

1.4 文献检索策略

1.4.1 数据库 计算机检索中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网、Cochrane图书馆、PubMed、EMBase数据库。手工检索《中华医学杂志》《中华肾脏病杂志》《肾脏病透析与移植杂志》《中国循证医学杂志》《中华内科杂志》《中华儿科杂志》《中国实用儿科杂志》及灰色资料。检索时间均从建库至2013-06-30。

1.4.2 检索策略 以Human AND Randomized-controlled-trial AND blind AND controlled-clinical-trial AND iga nephropathy AND berger disease AND glomerulonephritis AND Tonsillectomy 为检索词，检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBase数据库；以随机对照试验、盲法、对照临床试验、IgA肾病、贝格尔病、肾小球肾炎及扁桃体切除术为检索词检索中国生物医学文献数据库、中国知网、维普网。

1.5 文献筛选及质量评价

1.5.1 文献筛选 由2位评价员(杨彤，欧阳小琳)按照检索策略完成检索，根据预定的纳入标准筛选文献，对可能符合纳入标准的文献进行质量评价和数据提取，交叉核对结果。如遇有不清楚的地方与通信作者联系。如2位评价员的结果有争议则协商解决或由第3位评价员(沈琪)决定是否纳入。

1.5.2 资料提取方法 建立数据提取表，由评价员(杨彤，欧阳小林)提取资料，内容包括：文献质量、基本情况、患者基线情况及结局指标。

1.5.3 文献质量评价 参照Cochrane系统评价手册5.0标准对纳入文献的质量进行评价，主要包括：分配隐藏、报告结果的选择性、数据的完整性、盲法、分配方法及其他偏倚来源。上述质量标准完全满足，质量为A级；上述质量标准≥1条不清楚者，质量为B级；上述质量标准≥1条未描述者，质量为C级。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.0软件进行数据分析。二分类资料的分析采用OR值及其95%CI表示，计量资料的分析采用WMD及其95%CI表示。纳入文献结果采用χ2检验，当P≥0.1，I2≤50%时，表示亚组内各文献结果间无统计学异质性，采用固定效应模型分析；当P<0.1，I2>50%时，表示亚组内各文献结果间有统计学异质性，采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到符合条件的文献546篇，其中397篇英文文献、149篇中文文献。通过文献筛选，初次筛选后入选22篇提到对照的文献，再通过质量评价，排除Chen等[4]及Nakagawa等[5]共14篇回顾性文献，最终纳入8篇前瞻性对照研究[6-13]。其中英文文献5篇[6-10]、中文文献3篇[11-13]，共纳入834例IgA肾病患者。文献筛选流程见图1。

2.2 文献质量 仅1篇文献[7]提及随机，余文献均未采用或未提及盲法、随机化方法和分配隐藏；均报道了失访和退出情况(见图2)。8篇文献质量均为C级(见表1)。

2.3 扁桃体切除术联合激素与单用激素比较治疗IgA肾病的Meta分析

图1 文献筛选流程图

注：ESRD=终末期肾病

2.3.1 1篇文献[6]报告了两组尿蛋白缓解率和尿红细胞缓解率，Meta分析显示两组的尿蛋白缓解率〔OR=3.56，95%CI(1.12,11.29)〕及尿红细胞缓解率〔OR=4.13，95%CI(1.26,13.46)〕间差异有统计学意义(P<0.05)；ESRD发生率间差异无统计学意义〔OR=0.18，95%CI(0.01,4.71)，P>0.05，见图3〕。

2.3.2 3篇文献[6,9-10]报告了两组完全缓解率，异质性检验P=0.80，I2=0，采用固定效应模型进行Meta分析显示，差异有统计学意义〔OR=4.22，95%CI(2.32，7.67)，P<0.05，见图3〕。

2.3.3 2篇文献[6,10]报告了两组血清肌酐水平,异质性检验P=0.41，I2=0，采用固定效应模型行Meta分析显示，差异无统计学意义〔WMD=-0.07，95%CI(-0.17,0.04)，P>0.05,见图3〕。

2.3.4 1篇文献[10]报告了两组24 h尿蛋白定量，Meta分析显示差异无统计学意义〔WMD=0.01，95%CI(-0.06,0.08)，P>0.05,见图3〕。

图3 扁桃体切除术联合激素与单用激素比较治疗IgA肾病的Meta分析

Figure3 Meta analysis of tonsillectomy combined with steroid versus steroid in IgAN

2.4 扁桃体切除术联合免疫抑制剂与单用免疫抑制剂比较治疗IgA肾病的Meta分析

2.4.1 1篇文献[8]报告了两组蛋白尿缓解率和尿红细胞缓解率，Meta分析显示两组尿蛋白缓解率间差异无统计学意义〔OR=3.27，95%CI(0.91,11.74)，P>0.05〕，尿红细胞缓解率间差异有统计学意义〔OR=4.58，95%CI(1.26，16.63)，P<0.05，见图4〕。

2.4.2 2篇文献[7-8]报告了两组血清肌酐清除率和24 h尿蛋白定量，血清肌酐清除率异质性检验P=0.04，I2=76.0%，采用随机效应模型进行Meta分析显示，两组血清肌酐清除率间差异无统计学意义〔WMD=3.77，95%CI(-13.80,21.35),P>0.05〕；24 h尿蛋白定量异质性检验P=0.53，I2=0，采用固定效应模型行进行Meta分析显示，差异无统计学意义〔WMD=-0.21，95%CI(-0.54,0.12),P>0.05,见图4〕。

2.4.3 1篇文献[7]报告了两组血清肌酐水平，Meta分析显示差异无统计学意义〔WMD=-2.00，95%CI(-9.65，5.65)，P>0.05，见图4〕。

图4 扁桃体切除术联合免疫抑制剂与单用免疫抑制剂比较治疗IgA肾病的Meta分析

Figure4 Meta analysis of tonsillectomy combined with immunosuppressive agents versus immunosuppressive agents in IgAN

2.5 扁桃体切除术与单用激素比较治疗IgA肾病的Meta分析

2.5.1 4篇文献[10-13]报告了两组完全缓解率，异质性检验P=0.13，I2=47.1%，采用固定效应模型进行Meta分析显示，差异有统计学意义〔OR=1.99，95%CI(1.23，3.21)，P<0.05,见图5〕。

2.5.2 1篇文献[10]报告了两组血清肌酐水平和24 h尿蛋白定量，Meta分析显示两组血清肌酐水平和24 h尿蛋白定量间差异均无统计学意义〔WMD=0.00，95%CI(-0.12,0.12);WMD=0.02，95%CI(-0.05,0.09),P>0.05，见图5〕。

图5 扁桃体切除术与单用激素比较治疗IgA肾病的Meta分析

3 讨论

3.1 本研究共纳入8篇前瞻性对照研究，结果显示扁桃体切除术联合激素与单用激素比较，可以有效提高IgA肾病患者的尿蛋白缓解率、尿红细胞缓解率及完全缓解率，但不能改善ESRD发生率、血清肌酐水平及24 h尿蛋白定量；扁桃体切除术联合免疫抑制剂与单用免疫抑制剂比较，可以提高IgA肾病患者的尿红细胞缓解率，但不能改善尿蛋白缓解率、完全缓解率、血清肌酐清除率及尿蛋白定量；扁桃体切除术与单用激素比较，可有效提高IgA肾病患者的完全缓解率，但不能有效降低24 h尿蛋白定量。

3.2 多种因素可能参与 IgA 肾病的发生，其发病机制尚不清楚，目前认为主要包括两条途径，即上行途径和下行途径[14]。上行途径主要是持续的抗原刺激物依靠扁桃体-黏液腺-骨髓轴刺激先天免疫系统，下行途径主要是骨髓细胞受到了异常的免疫刺激而产生大量的糖基化IgA1沉积在肾小球系膜区。因此，治疗上可以通过扁桃体切除术来清除抗原刺激物作用的靶器官而阻断上行途径，应用糖皮质激素则可以通过抑制骨髓细胞异常免疫应答减轻肾脏炎性反应而阻断下行途径。Sato等[15]实施了纳入70例IgA肾病患者的回顾性队列研究，平均随访时间70.3个月，结果显示扁桃体切除术联合激素较单用激素或支持治疗可以明显降低ESRD和肌酐倍速增加的发生率；Hotta等[16]实施了纳入329例IgA肾病患者的回顾性研究，平均随访时间36个月，结果认为扁桃体切除术联合激素较对照组能明显提高IgA肾病的完全缓解率；Nakagawa等[17]实施了纳入40例IgA肾病患者的回顾性研究，随访时间各不相同，结果认为扁桃体切除术联合激素较单纯扁桃体切除术可以明显提高IgA肾病的缓解率；Wang等[3]纳入7项回顾性研究的Meta分析显示，扁桃体切除术和激素无论是单独使用还是联合应用均能提高IgA肾病的完全缓解率，而以联合用药效果最明显。本研究纳入8篇前瞻性对照研究，结果显示，扁桃体切除术无论联合激素或单独应用均可提高IgA肾病的完全缓解率，这与Wang等[3]的结论基本一致，但在改善预后方面不能得出相同的结论，这可能与前瞻性对照研究总体随访时间较短，而回顾性研究失访较高有关。关于扁桃体切除术联合免疫抑制剂与免疫抑制剂对比，本研究与Reid等[18]纳入2项前瞻性研究的Meta分析的结论基本一致。有关扁桃体切除术治疗儿童IgA肾病的前瞻性研究仅有1篇文献[7]，认为扁桃体切除术联合免疫抑制剂与单用免疫抑制剂比较，可以改善早期临床症状，但其远期疗效还有待行进一步的多中心随机对照试验来明确。

3.3 由于本研究纳入文献质量水平总体不高，且均为小样本研究，故存在选择性、实施和测量偏倚的可能性；纳入文献中由于存在手术操作，无法做到随机及盲法，故存在较大偏倚的可能；纳入文献中的手术方式及药物剂型、用量、疗程等不统一，存在着较多信息不能进行统计的缺陷；总体随访时间较短，终点指标可能不能真实反映。

4 结论

本研究根据现有的文献证据得出以下结论：扁桃体切除术无论是单独使用还是联合应用激素均能提高IgA肾病的完全缓解率，以联合用药效果最明显；扁桃体切除术联合免疫抑制剂与免疫抑制剂疗效对比尚不能得出明确结论。鉴于本Meta分析的证据强度偏低， 上述结论需谨慎看待。

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