2型糖尿病合并脑梗死患者血清视黄醇结合蛋白4水平及其临床意义

张 玺，王 宏，贾瑞超，金 磊，毕璐洁，段玉玲

脑卒中是我国疾病死亡排序首位疾病，其中59.8%为脑梗死，发病率呈逐年上升的趋势；脑卒中存活者50%～70%遗留瘫痪、失语等后遗症，已成为严重的公共卫生问题，给社会及家庭带来沉重的负担[1]。2型糖尿病是由遗传和环境因素共同作用而形成的复杂性多基因遗传疾病。随着经济迅速发展、生活方式改变以及老龄化速度加快，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后的第三大严重危害人类健康的非传染性疾病。2010年版2型糖尿病防治指南中提到，流行病学调查显示：我国20岁以上人群糖尿病患病率达9.7%[2]。大血管病变是2型糖尿病的主要慢性并发症之一，是指心、脑、外周大血管的动脉粥样硬化(AS)，大量基础和临床研究已证实AS是一种亚临床型炎症，其与胰岛素抵抗(IR)、肥胖、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)亦相关，而糖尿病大血管病变增加了糖尿病并发脑梗死的发生率。

视黄醇结合蛋白(RBP)广泛分布于人体血液、尿液及其他体液中，在肝脏合成并释放入血，通过与视黄醇、甲状腺素运载蛋白及细胞表面受体相互作用，是新近发现的又一个可能与IR及糖尿病有关的脂肪因子。动物实验己证实，IR引起的内皮功能损伤主要表现为内皮依赖性舒张功能下降和大动脉超微结构的改变，并随病情进展最终可导致AS的发生。RBP4与多项已知的血管病变的危险因素如高血压[3]、血脂紊乱相关，进而与AS相关，升高的 RBP4水平最终将促进大血管病变如AS的发生和发展。但RBP4是否可作为2型糖尿病患者并发脑梗死的预测因子国内外尚少见报道。故本研究通过比较健康者、脑梗死患者、2型糖尿病患者、2型糖尿病合并脑梗死患者血清RBP4水平，探讨血清RBP4水平与2型糖尿病合并脑梗死的关系，评估血清RBP4预测2型糖尿病并发脑梗死的能力。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年11月—2013年7月在石河子大学第一附属医院住院的30例脑梗死患者(CI组)、30例2型糖尿病患者(DM组)、30例2型糖尿病合并脑梗死患者(DM+CI组)及30例同期体检健康者(对照组)。4组受检者的年龄和体质指数(BMI)间，DM+CI组与DM组患者糖尿病病程间均有可比性(P>0.05)；而CI组男性比例高于对照组和DM组(P<0.05，见表1)，符合脑梗死疾病发生特点。

脑梗死患者符合第四届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，梗死病变均经颅脑CT或磁共振成像(MRI)证实，且首次发病时间≤72 h。2型糖尿病患者符合1999年世界卫生组织的糖尿病诊断标准。以上各组均排除：存在脑出血、心源性脑梗死疾病者；有严重肝、肾、心脏疾病病史者；肿瘤及感染者；近期有手术及创伤史者；自身免疫性疾病者。受检者对本研究均知情同意。

表1 4组受检者的一般资料比较

注：-表示无数据；BMI=体质指数；*为χ2值；与CI组比较，△P<0.05

1.2 方法

1.2.1 一般资料的收集 收集所有受检者的一般资料，记录姓名、年龄、性别、身高、体质量、腰围(取肋弓下缘至髂前上棘之间的中点水平测量)，计算BMI。

1.2.2 实验室检查 所有受检者入院后于24 h内空腹采血，用全自动生化分析仪测定血脂〔TC、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)〕、脂蛋白(a)、胱抑素C、同型半胱氨酸(Hcy)。采用糖化血红蛋白(HbA1c)仪测定HbA1c；对新发现高血糖患者，在入院后的前 10 d内反复检测末梢血糖，并测定HbA1c以除外应激性高血糖。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法测定血清RBP4水平，试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供；由酶标仪获得样本的吸光度值(A值)，根据上海西唐生物科技有限公司提供的标准试剂绘制标准曲线，将测试样本的A值转化为相对浓度。

2 结果

2.1 各组实验室检测指标比较 4组受检者TG、LDL、胱抑素C、Hcy、HbA1c、RBP4水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。组间两两比较：DM+CI组患者血清TG、HbA1c、RBP4水平均高于其他3组，LDL水平高于对照组和CI组，胱抑素C水平高于对照组，Hcy水平高于对照组却低于CI组，差异有统计学意义(P<0.05)；DM组患者血清Hcy、HbA1c水平高于对照组却低于CI组，RBP4水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；CI组患者血清RBP4水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 HbA1c水平与RBP4的关系 所有受检者中，血糖控制未达标(HbA1c>6.5%)者44例，血糖控制达标(HbA1c≤6.5%)者76例。前者血清RBP4水平为(106.0±23.1)mg/L，后者为(87.8±32.5)mg/L，二者差异有统计学意义(t=-3.539，P=0.001)。

2.3 相关性分析 Spearman相关分析显示，血清TC、TG、LDL水平均与RBP4呈正相关(r值分别为0.430、0.432和0.681；P均=0.001)。

2.4 二分类Logistic回归分析 以2型糖尿病患者是否合并脑梗死为因变量，将年龄、性别、身高、体质量、腰围、BMI、脂蛋白(a)、血脂、胱抑素C、Hcy、RBP4作为自变量引入单因素Logistic回归分析，按α=0.05标准，最终Hcy、TG、RBP4进入回归模型。进一步行多元Logistic回归分析，发现Hcy、RBP4与2型糖尿病合并脑梗死存在回归关系(见表3)。

3 讨论

RBP是新近发现的又一个可能与IR及糖尿病有关的脂肪因子。目前认为 RBP4导致IR及AS的可能机制如下：(1)RBP4损伤肌肉组织中胰岛素信号转导途径，RBP4可能主要通过降低磷脂肽肌醇3激酶(PI3K)活性和抑制胰岛素受体底物-1(IRS1)的磷酸化促进肌肉组织中胰岛素作用的受损[4]；(2)RBP4促进肝糖输出，目前大多数学者认为 RBP4 可能直接诱导肝脏磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK)的过度表达[5]，促进基础状态糖异生，同时又可降低胰岛素抑制肝糖异生的作用[6]，间接影响糖代谢，从两方面共同作用导致组织表现为IR；(3)血清 RBP4通过葡萄糖非氧化途径降低胰岛素敏感性[7]。本研究结果显示，2型糖尿病合并脑梗死患者血清RBP4水平均高于健康者、脑梗死患者及2型糖尿病患者，而且脑梗死、2型糖尿病患者血清RBP4水平亦高于健康者。提示了RBP4与2型糖尿病合并脑梗死的相关性。进一步行二分类Logistic回归分析，发现RBP4是糖尿病合并脑梗死的危险因素，即血清RBP4水平偏高的2型糖尿病患者患脑梗死的风险是血清PBP4水平不增高者的1.023倍，进一步证明了RBP4与糖尿病大血管病变有正相关关系，与多个研究结果相一致[8-10]。

表3 2型糖尿病合并脑梗死的影响因素多元Logistic回归分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for type 2 diabetes complicated with cerebral infarction

自变量bSEOR值OR值95%CIP值Hcy012200591130(1006，1269)0040RBP4002311641023(1000，1046)0046

表2 4组受检者实验室检测指标比较±s)

注：TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL=低密度脂蛋白，Hcy=同型半胱氨酸，HbA1c=糖化血红蛋白，RBP4=视黄醇结合蛋白4；与DM+CI组比较，*P<0.01，◇P<0.05；与DM组比较,△P<0.01；与CI组比较，▲P<0.01，☆P<0.05

胱抑素C是胱氨酸蛋白酶抑制剂，广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中，可由机体所有有核细胞产生，产生率恒定。循环中的胱抑素C仅经肾小球滤过而被清除，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代谢分解，不返回血液。因此，其血中浓度由肾小球滤过率决定，而不依赖任何外来因素，如性别、年龄、饮食的影响，是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志物[11-12]。本研究结果显示，2型糖尿病患者血清胱抑素C水平与健康者无差异，但是2型糖尿病合并脑梗死患者血清胱抑素C水平却高于健康者，提示2型糖尿病合并脑梗死患者同时合并糖尿病性肾病的可能性大，故应及早行24 h尿蛋白及微量清蛋白定量检查，以早期筛查糖尿病肾病。

Hcy是含硫的氨基酸，在细胞内由蛋氨酸脱甲基生成。Hcy最初报道与心血管疾病相关，其水平升高是心血管疾病的一个重要危险因素[13-14]。本研究结果显示，2型糖尿病合并脑梗死及单纯2型糖尿病、脑梗死患者血清Hcy水平均高于健康者，进一步行二分类Logistic回归分析，发现Hcy也是2型糖尿病患者合并脑梗死的危险因素，即血清Hcy水平偏高的2型糖尿病患者患脑梗死的风险是血清Hcy水平不增高者的1.130倍，推测Hcy也可作为糖尿病大血管并发症的预测因素之一。

此外，本研究相关分析还显示，血清TC、TG、LDL水平与RBP4呈正相关。我国亦有研究发现TG与RBP4呈正相关[15-16]，其中Qi等[15]研究发现RBP4水平还与LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)相关，且RBP4水平增高的人群多有心血管病家族史，由此提示在治疗糖尿病、脑梗死的同时需兼顾血脂的治疗。

综上所述，RBP4与2型糖尿病合并脑梗死有正相关关系，可作为2型糖尿病合并脑梗死的预测因子，而TC、TG、LDL均与RBP4升高相关，故治疗时应兼顾血脂治疗。2型糖尿病合并脑梗死患者血清胱抑素C升高，提示患者同时合并糖尿病肾病可能性大，应及早行24 h尿蛋白及微量清蛋白定量检查；对于同时合并高血压的患者可尽早给予血管紧张素受体阻滞剂降压，保护肾脏。此外，血清Hcy水平也可作为2型糖尿病心脑血管病变的预测因子。

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