非酒精性脂肪性肝病与新诊断2型糖尿病关系的病例对照研究

李卫东，夏金荣，连燕舒

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是近年来被人们广泛认识的一种慢性肝脏疾病，表现为从非酒精性单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪肝肝炎，最终形成肝硬化。随着我国经济的发展和居民生活水平的提高，NAFLD的发病率逐年上升[1-2]，成为继乙型肝炎后最常见的慢性肝脏疾病。NAFLD是许多重要疾病发生和发展的信号[3-7]，是人体代谢紊乱的早期指征，与肥胖、糖尿病、高脂血症等密切相关[8-10]。文献报道NAFLD与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发生有关，NAFLD可能是T2DM发病的危险因素[11]，但关于NAFLD对人群T2DM危险程度及消除NAFLD后人群T2DM发病率降低程度等定量分析的研究较少。本研究采用病例对照研究，计算调整人群归因危险度(PARc%)和综合人群归因危险度(sPAR%)，定量分析NAFLD、高血压、血脂异常、遗传等多种因素对人群患T2DM的作用，为制定T2DM预防策略提供科学依据。考虑到患者患有T2DM后由于代谢紊乱会导致NAFLD、高血压、血脂异常等，因此本研究选择首次确诊为T2DM的新诊断患者作为病例组，以减少信息偏倚。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年1—12月我院内分泌科门诊首次确诊的T2DM患者178例作为病例组。纳入标准：(1)2012年1—12月确诊的新发T2DM患者，诊断符合中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[12]中的诊断标准；(2)年龄≥18岁，南京地区居住5年以上的常住居民；(3)小学及以上文化程度，能进行语言或文字交流；(4)知情同意。排除标准：(1)确诊时间在2012年1月之前的T2DM患者；(2)1型糖尿病患者；(3)妊娠期糖尿病患者；(4)其他特殊类型糖尿病患者。随机选取同期本院其他科室的门诊患者178例作为对照组，选取与病例组同性别、年龄差别小于5岁、同民族的非T2DM患者进行1∶1配对。纳入标准：(1)年龄≥18岁，南京地区居住5年以上的常住居民；(2)小学及以上文化程度，能进行语言或文字交流；(3)知情同意。排除标准：(1)既往确诊的T2DM患者；(2)1型糖尿病患者；(3)妊娠期糖尿病患者；(4)其他特殊类型糖尿病患者；(5)与病例组患者有血缘关系的亲属。

1.2 研究方法

1.2.1 问卷调查 根据文献资料并结合本地区人群和环境特点确定调查内容，使用统一表格，对病例组和对照组进行问卷调查。调查内容包括两组患者及其家庭的一般情况(包括父母和兄弟姐妹情况)、烟酒嗜好、生活起居、既往疾病与手术史、家族史、实验室检查等。

1.2.2 诊断标准 NAFLD、高血压、冠心病、病毒性肝炎等既往疾病与手术史采取自述和查阅病历记录相结合的收集方法。B超诊断弥漫性脂肪肝但无长期饮酒史，符合非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[13]中的诊断标准者为有NAFLD病史；体质指数(BMI)≥25 kg/m2为超重/肥胖[14]；血脂异常的判断标准参考2007年我国成人血脂异常防治指南中的有关标准[15]，并结合本院检验中心的参考值范围，血清三酰甘油(TG)≥1.70 mmol/L为高TG；血清胆固醇(TC)≥5.7 mmol/L为高TC；血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥40 U/L为高AST或高ALT；糖尿病家族史定义为父母有一方或双方患有T2DM。

1.2.3 质量控制 调查人员经统一培训，统一调查表询问方式和获取信息的方式，调查结束由专人对调查表进行及时的检查和复核。

1.3 统计学方法 采用EpiData 3.02软件双轨录入纠错，建立数据库，采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析。首先进行单因素χ2检验筛选变量，再进行多因素非条件Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。利用Bruzzi等[16]和Steven等[17]定义的公式计算得出PARc%和sPAR%的值，公式为：

2 结果

2.1 单因素分析结果 病例组和对照组各178例，均为汉族、南京地区常住居民，男117人(65.7%)，女61人(34.3%)，平均年龄均为(56±13)岁。组间单因素分析结果显示，吸烟、饮酒、超重/肥胖、糖尿病家族史、NAFLD病史、高血压病史、高TC、高TG、高ALT 9项因素在两组间差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 多因素Logistic回归分析结果 以是否患有T2DM为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的9项因素以及冠心病病史等已知明确的相关因素纳入模型，采用多因素非条件Logistic回归分析向后逐步法，进入标准和排除标准均为0.05，两分类变量以0、1赋值(0=否，1=是)。结果显示：糖尿病家族史、NAFLD病史、高血压病史、超重/肥胖4项因素对T2DM发生的影响有统计学意义(P<0.05，见表2)，其中NAFLD病史OR值为11.938。

表1 T2DM危险因素的单因素分析〔n(%)〕

注：蓝领指从事体力劳动换取报酬的员工，白领指办公室工作以脑力劳动换取报酬的员工；T2DM=2型糖尿病，NAFLD=非酒精性脂肪性肝病，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶

表2 T2DM危险因素的多因素Logistic回归分析

2.3 人群归因危险度估计 NAFLD病史的PARc%为72.58%，4项危险因素的sPAR%为60.54%(见表3)。

表3 T2DM危险因素的PARc%和sPAR%

注：PARc%=调整人群归因危险度，sPAR%=综合人群归因危险度

3 讨论

T2DM的发生是遗传与环境因素综合作用的结果，病因十分复杂。在国内外有关T2DM危险因素的研究中，关于年龄、糖尿病家族史、高血压、NAFLD、肥胖、血脂异常、冠心病、脑卒中、不良饮食习惯、长期体力活动减少等是糖尿病的主要危险因素均屡有报道[18-22]。NAFLD与T2DM密切相关，Shibata等[11]进行7年队列研究发现NAFLD是日本中年人患T2DM的危险因素。

NAFLD患者中有较高的T2DM发生率[23]，NAFLD是前期糖尿病的预测因子[24]，用NAFLD的纤维化评分可预测T2DM[25]。但是，有关多因素条件下各种危险因素对人群T2DM发生危险程度的定量分析研究目前国内外少有报道。人群归因危险度是定量描述危险因素对人群致病大小的统计指标，说明某危险因素对一人群的危险程度或消除该危险因素后可能使发病率或死亡率降低的程度，其仅适用于单个变量的分析。PARc%和sPAR%可以调整和估计在多因素条件下某危险因素的单独效应或几种危险因素的共同效应。在慢性病的研究和卫生决策中，多因素条件下危险因素的人群归因危险度是采取各种预防措施或防治策略的主要参考依据。

本研究结果显示，糖尿病家族史(OR=3.036)、NAFLD病史(OR=11.938)、高血压病史(OR=1.970)及超重/肥胖(OR=2.534)是T2DM发生的重要危险因素，与国内外的多项调查结果[16-18]基本一致。本研究还计算了这4项危险因素人群归因危险度，其PARc%分别为18.41%、72.58%、23.79%、41.15%，sPAR%为60.54%，说明60%的T2DM归因于上述4项危险因素，定量估算了这4项危险因素在T2DM发生中的重要作用。尤其是NAFLD病史的OR值为11.938、PARc%为72.58%，是这4项危险因素中与T2DM关系最密切的。

NAFLD是肝细胞脂肪变性和脂肪堆积导致的肝细胞弥漫性的损害。NAFLD降低了肝细胞对血糖的调节能力，影响胰岛素[26-27]、胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素、甲状腺激素、肾上腺激素、性激素等[28-29]的代谢，干扰了脂肪代谢，导致动脉粥样硬化的发生[30-31]，引起肝细胞在物质、能量和激素的代谢异常，造成恶性循环，进而会出现全身组织和器官的胰岛素抵抗、糖耐量异常[32]，导致T2DM。高胰岛素正葡萄糖钳夹试验研究发现，NAFLD患者葡萄糖处置能力下降45%～50%，胰岛素抑制内源性葡萄糖产生的能力下降，表现为肝脏胰岛素抵抗[33]，NAFLD患者发生T2DM的危险显著增加，肝脏脂肪变性可作为T2DM的预测因子[34]。NAFLD是可以治愈的疾病，但是发展为T2DM后，则会不断进展并伴随一系列并发症，导致患者生活质量下降甚至死亡，目前尚没有成熟的技术和方法治愈T2DM。因此，早期控制体质量达到标准体质量，并使肝内存储的脂肪降到正常范围内[35-37]，恢复正常肝脏对血糖、血脂的调节以及胰岛素等多种激素的代谢能力，早期发现和治疗NAFLD也许是预防和治疗T2DM的关键，可作为T2DM的一级预防措施。

本研究初步揭示了NAFLD是T2DM的独立危险因素，与人群T2DM的发生密切相关。但本研究存在病例选自一家医院的门诊患者、样本量较小、对既往病史的收集存在信息偏倚等不足之处，NAFLD与T2DM的因果关系以及干预NAFLD对T2DM的预防效果等均还有待于进一步研究。

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