西格列汀治疗老年2型糖尿病的疗效观察

王 滟，朱 翊，孙建坤，张丽娜，周 雁，郭立新

老年人群2型糖尿病患病率高，大血管和微血管并发症多见，且易合并多种慢性疾病，联合用药很普遍。但一般临床药理试验不纳入老年患者，使得老年患者在药物选择上缺乏依据，降糖药物在老年2型糖尿病患者中的应用也受到相应限制。西格列汀是一种新型口服降糖药，通过抑制二肽基肽酶4(DPP4)而延长体内肠促胰素活性，进而达到改善血糖的目的，一定程度上呈血糖依赖性。本研究旨在观察西格列汀治疗老年2型糖尿病的有效性和安全性，为老年2型糖尿病的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院内分泌科2010年4月—2012年12月收治的2型糖尿病患者95例，其中男86例，女9例；年龄60～96岁，平均(76.6±8.8)岁；2型糖尿病病程1～30年，平均(8.5±5.6)年。治疗2型糖尿病药物：磺脲类及格列奈类54例，噻唑烷二酮及二甲双胍复合剂52例，胰岛素及胰岛素类似物39例，二甲双胍38例，糖苷酶抑制剂26例；未用降糖药6例，应用1种降糖药25例，2药联合28例，3药联合24例，4药联合12例。合并疾病：慢性呼吸系统疾病85例，血脂异常78例，慢性消化系统疾病及前列腺增生76例，高血压68例，脂肪肝及慢性肝病64例，冠心病53例(包括冠状动脉支架植入13例)，脑血管疾病36例，慢性肾脏病34例，高尿酸血症34例，肥胖症33例，各种糖尿病慢性并发症25例，原发性甲状腺功能减退症、甲状旁腺瘤、垂体瘤、肾上腺瘤及胸腺瘤等21例，重症下肢动脉硬化或动脉闭锁15例，恶性肿瘤14例，空腹低血糖或餐前低血糖4例；部分患者合并心律失常、心脏瓣膜退行性变、胆石症、泌尿系结石、甲状腺结节、骨质疏松症及骨关节病等。合并用药：阿司匹林或氯吡格雷86例，他汀类调脂药84例，β受体阻滞剂70例，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)68例，钙离子通道阻滞剂52例，别嘌醇或苯溴马隆26例，左甲状腺素钠4例；部分患者服用钙剂、维生素类、神经及精神类药。

1.2 西格列汀使用情况 本组95例患者中，初始降糖治疗即采用西格列汀6例，因血糖控制不达标而加用西格列汀38例，采用西格列汀替换原口服降糖药51例，替换原口服降糖药者包括噻唑烷二酮及二甲双胍复合剂21例，磺脲类及格列奈类16例，二甲双胍7例，糖苷酶抑制剂4例，胰岛素及胰岛素类似物3例。西格列汀服用方法：100 mg/次口服，1次/d。

1.3 观察指标 观察所有患者服用西格列汀前后各项指标变化，观察时间为1～30个月，平均为(10.7±8.6)个月。观察指标包括BMI、收缩压、舒张压、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、血肌酐、肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、α羟基丁酸脱氢酶(HBDH)及血尿常规等，同时记录患者用药不良反应。由于餐后血糖受餐次及食量、其他降糖药干扰等，波动范围较大，故本研究未观察餐后血糖。

2 结果

本组95例患者服用西格列汀后，空腹血糖、HbA1c、尿酸、TC、LDL-C、血肌酐、LDH较服用西格列汀前降低，HDL-C较服用西格列汀前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)；余观察指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。所有患者血尿常规未见明显异常。不良反应：无因西格列汀不良反应停药者，无一例患者原有疾病加重或住院，3例患者服用西格列汀后血糖控制不达标，停用西格列汀而改用其他降糖药。

表1 老年2型糖尿病患者服用西格列汀前后观察指标比较

注：1 mm Hg=0.133 kPa；HbA1c=糖化血红蛋白，CK=肌酸激酶，LDH=乳酸脱氢酶，HBDH=α羟基丁酸脱氢酶

3 讨论

本研究纳入患者年龄较大，2型糖尿病病程较长，合并多种疾病并联用多种药物，基本反映了老年2型糖尿病患者治疗现状。由于常用降糖药物不同的不良反应，其在老年2型糖尿病的治疗中不易调整至有效剂量，对血糖的控制效果也非常有限。磺脲类降糖药可能增加低血糖发生风险，噻唑烷二酮可增加水肿发生率及诱发或加重心力衰竭，二甲双胍禁用于缺血性疾病患者，胰岛素注射不方便并可增加患者体质量。因此，观察新型降糖药治疗老年2型糖尿病的有效性和安全性很有必要。

《中国2型糖尿病防治指南》强调血糖控制要个体化，避免发生低血糖，并尽可能地将血糖降至正常，减少老年2型糖尿病患者低血糖的发生，安全降糖尤为重要。本组95例患者服用西格列汀前平均空腹血糖为7.5 mmol/L，平均HbA1c为6.99%，但合并冠心病、脑血管疾病及双下肢血管病变者较多，且部分患者已存在低血糖反应，因此，继续降糖治疗有可能增加低血糖发生风险。低血糖反应不利于血糖控制，严重低血糖可诱发或加重心脑血管病变。本组中51例患者应用西格列汀的目的是为了减少部分降糖药物的不良反应，其中4例患者存在空腹低血糖或餐前低血糖。西格列汀通过抑制DPP4而延长体内肠促胰素活性，呈血糖依赖性，促进胰岛素释放，竞争性抑制胰高血糖素，可有效降低血糖，单独使用西格列汀很少出现低血糖反应[1]。本研究结果显示，95例患者服用西格列汀后平均空腹血糖下降至6.8 mmol/L，平均HbA1c下降至6.68%；1例60岁男性患者空腹血糖为4.1 mmol/L，但无低血糖反应。

研究表明，西格列汀可有效降低2型糖尿病患者血糖，单独使用很少出现低血糖反应，且不增加患者体质量等，此外，其还具有抑制炎性反应的作用，有助于改善血管内皮细胞功能，具有潜在的心脑血管保护作用[2-3]，提示西格列汀适合于老年2型糖尿病患者。动物实验表明西格列汀可以保护胰岛B细胞[4]，改善血脂，保护肾功能[5]。目前我国已批准西格列汀单独或与二甲双胍联合用于2型糖尿病的治疗，本组65例患者联合使用磺脲类及格列奈类降糖药、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、胰岛素及胰岛素类似物等，部分患者联合应用3～4种降糖药，在服用西格列汀后空腹血糖及HbA1c均控制达标，无一例患者出现低血糖反应及其他不良反应，为老年2型糖尿病联合用药的安全性和有效性积累了经验。但本组患者服用西格列汀前后平均BMI无明显变化，与文献报道西格列汀在控制血糖的同时可以减轻患者体质量不一致[6]，分析其原因可能与所用观察指标不同(体质量或BMI)，联合应用磺脲类及格列奈类、噻唑烷二酮、胰岛素及胰岛素类似物等因素有关。

现代医学观点强调综合治疗糖尿病，要求血糖达标的同时，血压、血脂、血尿酸等代谢指标也控制达标[7]。本组患者合并多种疾病，联合用药复杂，因此，虽然研究结果显示服用西格列汀后尿酸、TC、LDL-C、血肌酐、LDH较服用西格列汀前降低，HDL-C较服用西格列汀前升高，代谢状态得以改善，但尚难以确定是西格列汀的治疗作用。有研究显示长期西格列汀治疗可以改善动脉硬化性患者的血脂谱，而一项对205例2型糖尿病患者进行的临床研究显示西格列汀可以改善患者血脂，降低TC、LDL-C及TG，升高HDL-C，但进一步分析发现西格列汀改善2型糖尿病患者血脂的作用并不依赖于血糖降低[8]。

总之，西格列汀是近年上市的新型降糖药，其临床应用经验尚有限。本研究结果提示西格列汀具有良好的降糖效果，并有利于改善患者血脂，对患者肝肾功能无明显不良影响，适用于合并多种疾病、联用多种药物的老年2型糖尿病患者，与常用降糖药、降压药、降脂药、抗凝药等联合应用较为安全，不存在临床意义上的药物动力学方面的不良相互作用。

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7 Derosa G，Ragonesi PD，Fogari E，et al.Sitagliptin added to previously taken antidiabetic agents on insulin resistance and lipid profile：a 2-year study evaluation[J].Fundam Clin Pharmacol，2012.doi：10.1111/fcp.12001.[Epub ahead of print].

8 金阳，刘治军.二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀相关的药物相互作用[J].中国医院药学杂志，2013，33(13)：1085-1088.