超声引导下孕囊注射甲氨蝶呤治疗未破裂输卵管妊娠临床观察

王 芳

(中牟县中医院，河南 中牟 451450)

异位妊娠是妇产科常见的急腹症之一。随着快速、敏感的血清β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin,β-HCG)和高分辨阴道超声的广泛应用,大部分未破裂异位妊娠已能在早期作出准确诊断, 为早期非手术治疗创造了条件和时机。治疗由以往的手术为主转为药物、介入、手术等综合治疗。其中药物治疗以化疗药物甲氨蝶呤应用最多[1],既往多采用甲氨蝶呤肌注全身给药法,有一定的毒副作用,不良反应较大[2]。寻求高效、快速、安全的用药途径,并能降低不良反应是保守治疗成功的关键。近年来笔者采用经超声引导下异位妊娠囊内注药治疗输卵管未破裂异位妊娠,比单次肌注给药疗效好,不良反应少,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 入选标准[3]:①有停经史,停经后均有不规则阴道出血或伴有下腹痛。②妇科检查于一侧附件区可触及包块或增厚,多伴有触痛。③尿妊娠试验阳性,血β-HCG值升高,并且48 h内上升低于50%,100 U/L<血β-HCG值≤3 000 U/L。④阴道超声显示:宫腔未见孕囊,输卵管呈混合性或液性妊娠包块,包块最大直径<5 cm,未发生破裂或流产,盆腔无积液或盆腔积液深度≤2 cm。⑤无活动性腹腔内出血,血压脉搏平稳。⑥无甲氨蝶呤及米非司酮用药禁忌症。⑦血常规及肝肾功能均正常。⑧患者要求保留生育功能,自愿要求保守治疗,并签署病情知情同意书。2010年2月～2013年8月笔者选择符合上述入选标准的输卵管异位妊娠病例100 例,随机分为观察组和对照组各50例。

1.2 治疗方法 ①观察组:患者取膀胱截石位,在膀胱充盈时行腹部超声探查明确妊娠包块的位置,随后嘱咐患者排空膀胱,经阴道超声引导下后穹窿穿刺进入输卵管孕囊内,抽出孕囊内液体或内容物,再将甲氨蝶呤注射液(Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG,H20080251) 50 mg/m2单次注入囊内。②对照组患者接受甲氨蝶呤按50 mg/m2剂量单次臀部肌肉深部注射。第2天检查血尿常规和肝肾功能无异常后，2组患者均给予米非司酮片(上海新华联制药有限公司,国药准字H10950202)50 mg,q12 h,连续口服3 d。

1.3 观察指标 ①治疗后每天严密观察腹痛、阴道出血情况及生命体征(血压、脉搏)。②于治疗前、治疗后每3d 测1次血清β-HCG和血清孕酮。采用电化学发光免疫法检测,2010Elecsys电化学发光免疫分析仪及配套试剂由Roche公司提供。③每周复查阴道B超,监测输卵管孕囊包块的变化。④治疗后每周检测1次血常规及肝、肾功能,观察有无甲氨蝶呤毒副反应及严重程度。

1.4 疗效判断标准[4]治疗后14 d行疗效评价。治愈:①临床症状消失。②B超显示输卵管孕囊包块消失。③血清β-HCG<5 U/L。失败：①达不到上述治愈标准。②治疗期间出现腹痛加重,输卵管孕囊包块破裂,或腹腔内出血增多,或血红蛋白降低,血压下降,生命体征不稳定,而改行手术治疗。③输卵管孕囊包块不缩小或继续增大。④血β-HCG持续不降或反而升高。4项出现其一即为失败。

2 结果

2.1 一般资料 2组患者在年龄、孕产次、孕周、停经时间等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 疗效指标 观察组患者的血孕酮、血β-HCG水平显著低于对照组(P<0.01),观察组患者的妊娠包块直径显著小于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后疗效指标的比较

2.3 疗效评定 观察组50例中治愈47例(94.0%),对照组50例中治愈36例(72.0%),观察组的治愈率显著高于对照组(χ2=8.5754,P<0.01)。

2.4 不良反应 观察组50例中用药后出现轻微恶心1例。对照组50例中用药后出现胃肠道反应5例(口腔炎、口唇溃疡2例,恶心、呕吐2例,腹泻1例),皮疹1例,白细胞减少2例,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高9例,共17例。观察组药物不良反应发生率显著低于对照组(χ2=17.344,P<0.01)。

3 讨论

米非司酮是一种受体水平的孕激素拮抗剂,在分子水平与内源性孕酮竞争结合受体, 产生较强的抗孕酮作用,使妊娠绒毛组织及蜕膜变性,内源性前列腺素释放促使黄体生成激素下降,黄体溶解萎缩,从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产[5]。甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂,它通过与细胞内二氢叶酸还原酶结合,阻断二氢叶酸转化为四氢叶酸,导致嘌呤和嘧啶的合成被抑制, 从而干扰DNA、RNA及蛋白质合成和胚胎滋养细胞分裂,使妊娠胚胎停止发育导致胚胎死亡而吸收[6]。因此甲氨蝶蛉可以抑制胚胎滋养细胞分裂,米非司酮可以致使黄体萎缩,两者联用能够更快地加速胚胎的死亡[7]。临床研究也证实二者联用治疗输卵管妊娠具有协同作用[8]。但甲氨蝶呤属于化疗药物,既往应用甲氨蝶呤多采取静脉或肌注全身给药方式,作用范围广,妊娠囊内的药物浓度低,不但效果差,而且会产生毒副作用:胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤等[9]。如何在取得较好疗效的同时最大程度降低甲氨蝶呤的毒副作用,成为妇产科同仁关注的热点。1987年,Feichtinger首先在超声引导下局部注射甲氨蝶呤成功治疗异位妊娠,此后二十多年,妇科医生对此进行了许多探索,逐渐进行了完善和发展。在超声引导准确定位下经阴道后穹隆穿刺将甲氨蝶呤直接注入未破裂的异位妊娠囊内,其优点:①可以在局部形成较高的药物浓度,同时由于液压的机械作用,药液能有效地渗入输卵管壁和滋养层之间,促进滋养层的剥离、细胞坏死和胚胎死亡,最大限度地发挥其杀胚作用,提高药物疗效[10]。②使胚胎死亡而不受全身血流的影响,可明显减少全身毒副作用。③甲氨蝶呤对输卵管的正常组织无破坏作用,病灶吸收后可保持输卵管通畅,保留输卵管的生理结构,满足了患者保留生育能力的要求[11]。④使患者免受手术之痛,缩短了患者的住院时间,最大限度节约医疗资源。

HCG是由胎盘绒毛膜的合体滋养层过渡型细胞和合体细胞所分泌的一种糖蛋白激素,其作用是刺激黄体,维持雌激素和黄体酮持续分泌,以促进子宫蜕膜的形成,使胎盘生长成熟。HCG结构中包括α、β两个亚基,但α-亚基为垂体前叶激素所共有,而β-亚基为其独有,具有特异性。β亚基被用来制备特异性抗体测定血中的HCG,专名为β-HCG。血β-HCG作为反映滋养细胞活性指标,在保守治疗过程中,如果血β-HCG持续升高则提示异位孕囊有破裂倾向,应及时手术治疗。但β-HCG亦存在一定缺陷,如其在诊断早期妊娠敏感,但单次测定意义不大,需动态观察等。而研究发现血清孕酮在妊娠5～10周内相对稳定,与β-HCG需倍增时间而言,无非为异位妊娠成功保守治疗赢得了时间[12]。异位妊娠血清孕酮值与β-HCG值呈正相关,β-HCG可提示滋养细胞的存在,血清孕酮则能提供滋养细胞活力在量方面的信息,二者结合有助于早期异位妊娠的诊断和监测[13]。

该研究结果显示经超声引导下异位妊娠囊内注药,治疗后14d血孕酮、血β-HCG水平显著低于对照组,妊娠包块直径显著小于对照组,治愈率高于对照组,不良反应少而轻微。综上所述,超声引导下妊娠囊内注药具有定位准确、起效迅速、疗效可靠、不良反应少、费用低等优点,并可保留患侧输卵管,对有生育要求者尤为合适,不失为输卵管妊娠治疗的一个新探索,值得临床推广。但局部给药要求有一定的解剖学基础和准确的超声诊疗技术,输卵管通畅和再孕的远期效果有待于进一步观察。

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