舍他康唑抗炎活性研究进展

王爱平

(北京大学第一医院皮肤性病科，北京 100034)

舍他康唑 (sertaconazole)属于咪唑类抗真菌药物，主要通过抑制14-α-去甲基化酶导致真菌细胞膜重要组分麦角固醇的生物合成，破坏真菌细胞的生长和复制。在高浓度时，舍他康唑可以直接结合到细胞膜非麦角固醇脂类，增加细胞膜的通透性，从而导致如三磷酸腺苷 (ATP)及其他对真菌存活非常重要的物质的大量流失，引起真菌细胞的死亡。因此，舍他康唑具有抑菌和杀菌活性［1］。舍他康唑抗菌谱广，对皮肤癣菌、念珠菌、隐球菌、马拉色菌、曲霉、赛多孢霉和帚霉有抗菌活性，尤其对皮肤癣菌和念珠菌抗菌活性较强。也显示出一定的抗链球菌、葡萄球菌和原虫 (毛滴虫)活性［2］。此外，已经在体内、外和临床试验中证实舍他康唑还具有较强的抗炎活性。下面仅就其抗炎活性的最新研究进行综述。

1 抗炎活性

Liebel等［3］对8种抗真菌药物的抗炎活性进行了体内外比较研究，药物包括舍他康唑、酮康唑、咪康唑、氟康唑、butoconazole、terconazole、tioconazole和环吡酮胺。检测不同的抗真菌药物在体外抑制外周血单核细胞细胞因子(包括肿瘤坏死因子 α、白介素-2、干扰素 γ、白介素-4和粒细胞巨噬细胞刺激因子)的释放量。结果显示舍他康唑、酮康唑、咪康唑、butoconazole和环吡酮胺均可抑制活化的人淋巴细胞细胞因子的释放，舍他康唑的作用最强。采用十四烷酰法波醇醋酸酯(TPA)诱导鼠耳水肿(刺激性皮炎)的研究显示舍他康唑 (50.7%)、butoconazole(37.9%)和酮康唑 (33.1%)可明显减轻TPA诱导的水肿反应，优于安慰剂。运用超强辣素(RTX)诱导鼠耳水肿(神经性皮炎)的研究显示舍他康唑(43%)和氟康唑(29%)可明显减轻RTX诱导的水肿反应，优于安慰剂。运用噁唑酮诱导的鼠耳水肿(接触致敏)研究显示舍他康唑 (49.7%)和0.01%氢化可的松 (65.5%)可明显减轻水肿反应，优于安慰剂;舍他康唑能明显抑制细胞因子的释放。对P物质诱导的鼠瘙痒反应研究显示舍他康唑 (38.7%)能明显抑制鼠的搔抓反应，优于安慰剂，与1%氢化可的松 (43.5%)结果相似。体内外的研究提示舍他康唑的抗炎活性较其他抗真菌药物更强，与氢化可的松相似。

舍他康唑抗炎活性的机制目前还不清楚。Sur等［4］研究显示舍他康唑能抑制角质形成细胞和单核细胞释放细胞因子，可能通过活化p38-COX-2(环氧酶-2)-PGE2(前列腺素E2)通路提供抗炎作用。Kaur等［5］研究显示舍他康唑可以结合到前列素D2受体1型 (DP1)，通过活化细胞内p38-MAPK(分裂原活化蛋白激酶)旁路，诱导肥大细胞和巨噬细胞产生前列腺素D(2)［PGD(2)］，PGD(2)通过抑制肥大细胞脱颗粒而阻止组胺的释放提供抗炎和抗瘙痒作用。

2 临床意义

2.1 皮肤癣菌病

皮肤真菌病常常伴有皮肤炎症如皮肤刺激、瘙痒和烧灼感［6］。Kircik［7］采用单中心开放研究 2%舍他康唑乳膏每日2次治疗足癣 (21例)1周，评估患者对生活质量(quality of life，QOL)、皮肤生活质量指数 (Dermatology Life Quality Index，DLQI)和应用视觉模拟评分 (visual analog scale，VAS)瘙痒。结果显示治疗前患者QOL为8.95，治疗1周降为3.38(P＜0.000 1);瘙痒消失率为63.1%(P＜0.000 1);患者满意率为 71.4%。Borelli等［8］应用2%舍他康唑乳膏每日2次治疗趾间型足癣4周，瘙痒消失率91.2%，总治愈率88.8%。Weinberg等［9］应用2%舍他康唑乳膏每日1次治疗趾间型足癣(32例)4周，结果显示患者在用药2周时瘙痒就明显改善，在6周时瘙痒消失率93.8%，治愈率87.5%。提示外用有抗炎活性的抗真菌药物如2%舍他康唑乳膏治疗足癣每日2次或1次的疗效相似，瘙痒缓解率高且早，快速消除皮肤炎症反应可以提高患者治疗的依从性。

Sharma等［10］采用前瞻性、随机、多中心4期临床研究比较2%舍他康唑乳膏与2%咪康唑乳膏2次/d治疗体股癣 (260例)2周。结果显示在第1周时舍他康唑组瘙痒消失率76.3%，咪康唑组为49.2%(P＜0.05);在第2周时治愈率舍他康唑组为62.3%，咪康唑组为 44.6%(P＜0.05)。Jerajani等［11］采用多中心、随机、开放、平行研究比较2%舍他康唑乳膏 (2次/d，疗程4周)、1%特比萘芬乳膏(1次/d，疗程2周)和1%卢立康唑乳膏(1次/d，疗程2周)治疗体股癣 (62例)的疗效和安全性。结果显示瘙痒消失率舍他康唑组为85%，特比萘芬组为54.6%，卢立康唑组为70%，舍他康唑组与特比萘芬组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。临床有效率舍他康唑组为97.1%，特比萘芬组为91.2%，卢立康唑组为92.9%;真菌清除率均为100%。提示2%舍他康唑乳膏对体股癣瘙痒的改善是优于2%咪康唑乳膏、1%特比萘芬乳膏和1%卢立康唑乳膏。

2.2 脂溢性皮炎

研究显示抗真菌药物口服或外用治疗脂溢性皮炎有效安全，美国FDA已经批准了2%酮康唑凝胶剂和1%环吡酮胺香波治疗脂溢性皮炎［12-13］。Elewski等［14］采用单中心开放研究评估了2%舍他康唑乳膏2次/d治疗脂溢性皮炎 (20例)4周的疗效，有效率为58.8%。

Goldust等［15］采用随机双盲研究比较了2%舍他康唑乳膏与1%克霉唑乳膏2次/d治疗中重度面部脂溢性皮炎(128例)4周的疗效。第4周时，舍他康唑组满意率87.6%，克霉唑组为50%。Lotti等［16］随机双盲研究比较了2%舍他康唑乳膏与2%酮康唑乳膏2次/d治疗脂溢性皮炎(132例)4周的疗效。在治疗前，脂溢性皮炎症状体征评分舍他康唑组78.7%为中度，酮康唑组为75.7%;治疗第4周，脂溢性皮炎症状体征评分舍他康唑组80.3%为轻度，酮康唑组为54.5%。患者对舍他康唑组满意率为85%，酮康唑组为48.4%(P=0.006)。说明2%舍他康唑乳膏治疗脂溢性皮炎疗效优于1%克霉唑乳膏和2%酮康唑乳膏，且耐受性好。

Goldust等［17］比较了2%舍他康唑乳膏与1%氢化可的松乳膏2次/d治疗脂溢性皮炎(60例)4周的疗效。舍他康唑组满意率为90%，氢化可的松组为83.3%。Goldust等［18］采用随机双盲研究比较了2%舍他康唑乳膏与1%匹美莫司乳膏2次/d治疗脂溢性皮炎 (60例)4周的疗效。治疗前，脂溢性皮炎症状体征评分舍他康唑组80%为中度，匹美莫司组为73.3%。治疗第4周，舍他康唑组评分轻度为83.3%，匹美莫司组为80%。患者对舍他康唑组满意率为90%，匹美莫司组为80%(P=0.006)。提示2%舍他康唑乳膏治疗脂溢性皮炎与1%氢化可的松乳膏和1%匹美莫司乳膏疗效相似，且耐受性优于匹美莫司，提示舍他康唑可以作为非糖皮质激素治疗脂溢性皮炎的替代品。

2.3 特应性皮炎

Saki等［19］采用双盲双侧自身对照研究40例轻中度特应性皮炎，一侧采用2%舍他康唑乳膏，另一侧采用1%氢化可的松软膏，2次/d，疗程4周。结果显示舍他康唑组有效率为62.5%，氢化可的松组为57.5%。在症状体征总积分改善方面和患者对于药物的总体感觉方面舍他康唑组优于氢化可的松组 (P=0.023)。提示2%舍他康唑乳膏治疗特应性皮炎疗效与1%氢化可的松软膏相似，但患者更喜爱乳膏制剂。

2.4 尿布皮炎 (diaper dermatitis)

Bonifaz等［20］采用2%舍他康唑乳膏2次/d治疗念珠菌性尿布皮炎 (27例)2周。患者年龄2～22个月，平均5.7个月。治疗前临床体征(包括红斑、鳞屑、浸渍、水肿)评分平均为7.1，第1周、第2周及停药后2周分别为3.2、1.2和0.4。治愈率为88.8%，有1例患者用药后局部红斑加重(3.7%)，未影响用药，停药后红斑消失。提示2%舍他康唑乳膏治疗婴儿念珠菌性尿布皮炎有效安全。

3 结 语

舍他康唑具有广谱抗微生物活性、抗瘙痒活性、抗炎活性，因此，是治疗皮肤癣菌病、脂溢性皮炎等疾病的一个良好选择。研究显示2%舍他康唑乳膏治疗足癣和体股癣早期就可以缓解瘙痒，疗效优于咪康唑等抗真菌药物。初步研究显示2%舍他康唑乳膏治疗婴儿念珠菌性尿布皮炎有效安全。2%舍他康唑乳膏治疗脂溢性皮炎疗效优于1%克霉唑乳膏和2%酮康唑乳膏，与1%氢化可的松乳膏和1%匹美莫司乳膏疗效相似，且耐受性好。2%舍他康唑乳膏治疗特应性皮炎的疗效亦显示与1%氢化可的松软膏一样有效。因此，2%舍他康唑乳膏可以作为外用糖皮质激素的替代品用于脂溢性皮炎和特应性皮炎的治疗。

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