阿尔茨海默病患者静息态功能磁共振研究

李辉，陶磊，倪萍，聂玫，吴清清，吴玉珍，陈自谦

南京军区福州总医院 a. 医学影像科，b. 医学工程科，福建 福州 350025

阿尔茨海默病患者静息态功能磁共振研究

李辉a，陶磊a，倪萍b，聂玫a，吴清清a，吴玉珍a，陈自谦a

南京军区福州总医院 a. 医学影像科，b. 医学工程科，福建 福州 350025

目的 研究AD（Alzheimer’s disease，AD）的静息态功能磁共振影像学表现，揭示其影像学早期变化。方法 采用3.0T磁共振扫描仪对17例AD病人及17例对照组（normal cognition，NC）进行静息态功能磁共振检查。对原始数据进行预处理，获取局域一致性（Regional Homogeneity，ReHo）图，将两组结果图进行组内单样本t检验和组间独立样本t检验，得到两组间差异脑区。结果 AD组与对照组相比，右侧小脑后叶、右侧颞下回、左侧楔状叶、右侧丘脑、右侧中央后回、右侧额下回、右侧顶叶、左侧尾状核及左侧额中回ReHo值升高，右侧额中回、右侧内侧颞叶、左侧壳核、右侧额上回、右侧后扣带回、右侧顶下小叶、左侧颞中回、左侧额下回及左侧前扣带回ReHo值减低。结论 阿尔茨海默病患者与正常老龄化组相比，在静息状态下存在着局部脑区功能上的异常，揭示其改变对该病的早期诊断有重要意义。

阿尔茨海默病；静息态功能磁共振；默认模式网络

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种进行性不可逆脑退行性病变，引起患者记忆力下降、认知功能紊乱以及行为改变[1]。临床诊断主要依赖临床体检和神经心理学测试。由于缺乏客观的诊断标志物，确诊率很低，因此，有必要寻找可靠的神经影像学标志以提高早期诊断AD的确诊率。

大量研究表明，早在AD病人脑组织出现可视的异常结构改变之前，相应脑区的功能学方面的异常已然出现[2]。近年来，基于血氧水平依赖（Blood Oxygen Level Dependent，BOLD）的功能性磁共振成像（functional MRI，fMRI）的出现使之成为现实。特别是静息态功能磁共振的发展及默认模式网络（Default Mode Network，DMN）的研究使其神经影像研究成为可能。

为了检测静息状态下脑功能活动的变化，臧玉峰教授于2004年提出了局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）的方法。该方法聚焦于脑区体素间的低频振荡信号的局部同步性，通过确定3个或以上体素肯德尔谐和系数（Kendall’s coefficient of concordance，KCC）为基础的全脑数据分析方法，用KCC测量一个特定体素与其周围26个体素时间序列地同步性，获得全脑功能图，能更客观地反映全脑的功能状态,从时间相似的角度分析数据。

本研究主要关注阿尔茨海默病患者局部一致性（Regional homogeneity, ReHo）的改变，探讨其静息状态下脑功能的改变，以期对临床诊断及随访提供帮助。

1 材料与方法

1.1 临床资料

AD 患者组选取2012年10月～2013年10月就诊的17例患者，其中男8例，女9例，平均年龄78.71±5.08岁，教育程度均初中毕业及以上。所有患者符合以下诊断标准：① 依据美国神经病、语言沟通和卒中研究所、老年性痴呆及相关疾病学会 （NICNDS-ADRDA）制订的标准确定有AD；② 依据简易精神状态检查（mini mental state examination，MMSE）判定痴呆程度MMSE≤23 分；③ 依据His 缺血指数表得分<4 分，以除外血管性痴呆及混合性痴呆；④ 临床痴呆分级（clinical dementia rating，CDR）为1；⑤ 无任何精神或神经病史；⑥ MRI 检查发现除了脑萎缩和深部白质少量T2WI 高信号（最大直径<1 cm）外，无其它异常改变。

健康老年对照组：从社区招募正常老年志愿者17例，其中男9例，女8例，年龄69.87±5.75岁，教育程度均初中毕业及以上。所有志愿者均符合以下诊断标准：① 有独立的行为能力且神经检查正常；② 无任何精神或神经病史；③ MRI除了脑萎缩和深部白质少量T2WI 高信号（最大直径<1 cm）外，无其它异常改变；④ MMSE评分≥27 分。⑤ 临床痴呆分级（CDR）为0。

所有被试者体内均无金属植入物或没有MRI检查禁忌症，自愿参加并签署知情同意书。本研究已获得福州总医院伦理委员会批准。

1.2 图像采集

检查前，在受试者配合下去除随身的金属物体，嘱受试者保持清醒状态，安静、闭眼并不进行任何有意识的思维活动。在每次扫描开始之前测量被试者呼吸及脉搏是否平稳，结束之后询问被试者情况，有无明显头动及不适反应，保证采集数据的有效性。

所有扫描均采用德国SIEMENS公司生产的Magnetom Trio Tim 3.0 T（Magnetom Trio, Siemens，Erlangen， Germany）超导磁共振机，配套头部相控阵线圈。常规扫描显示大脑内无明显异常信号后，开始行静息态fMRI扫描，静息态fMRI扫描方位平行于前颅底和前后联合，采用EPI（echo-planar imaging，EPI）序列，扫描参数为：TR=2000 ms,TE=30 ms,FOV=24 cm×24 cm,thickness=4.0 mm,Gap=0,Matrix=64×64,NEX=1,Slice=33,扫描时间8 min8 s，体素大小=3.8 mm×3.8 mm×4.0 mm。

1.3 数据后处理

应用北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室开发的REST软件包1.6版和SPM8（statistical parametric mapping，Wellcome Department of Cognitive Neurology, Institute of Neurology, London, UK）在Matlab 7.8 （MathWorks, Natick, Mass）平台上对数据进行分析处理，计算局部一致性（ReHo），为消除潜在噪声干扰，预先剔除前10个时相采集的图像，对余下230个时相的数据进行时间校正，之后行头动校正，并剔除三维平移超过l mm、三维旋转超过l度的被试，将fMRI图像标准化到SPM提供的标准EPI脑模板，进行空间平滑后再行去线性漂移及低频滤波后，使用REST软件计算出脑内每个体素与其周围相邻的体素在时间序列上的一致性，即该体素的ReHo值。

1.4 统计学分析

采用双样本t检验行对照组和AD患者组静息状态下组间分析，检测对照组与AD组静息状态下大脑ReHo值的统计差异。

2 结果

2.1 一般资料

表1 两组病人基本资料比较

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3.2 AD组和正常对照组ReHo值组间分析

采用双样本t检验比较AD组与正常组ReHo值的差异，显示AD组患者右侧小脑后叶、颞下叶、丘脑、中央后回、额下回、顶叶及左侧楔状叶、尾状叶、额中回等脑区ReHo值较对照组升高（P<0.05）（表2，图1A）。而右侧额中回、内侧颞叶、额上回、后扣带回、顶下小叶及左侧颞中回、额下回、壳核、前扣带回等脑区AD组ReHo值较对照组为低（P<0.05）（表3，图1B）。

表3 AD组全脑ReHo组较NC组减低的脑区

注：最大差异点为对两组图像进行两样本t检验得到差异有统计学意义的脑区中t值最大的部位，阈值为P<0.05

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3 讨论

静息态脑功能成像（resting state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI）是近年发展起来的一种新的基于BOLD的脑功能成像方法，丰富了fMRI的研究内涵和手段，无需实验任务、操作简便，特别适用于临床研究的开展。

近年来，研究发现受试者在静息状态下大脑存在大量的神经元活动，fMRI 信号存在低频的自发性振荡（low frequency fluctuations，LFFs）或波动，这种低频的血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）信号即代表了静息态的神经元自发性活动。Biswal等[3]首次研究发现左侧运动皮层低频振荡（low frequency fluctuations，LFF）（＜0.1 Hz）时间序列信号与全脑运动功能相关脑区时间序列信号间具有高度的空间相关性，并认为这种相关性起源于血氧波动，提示这些脑区间在没有任务诱导时具有功能连接。Greicius等[4]认为人脑静息状态时低频振荡信号作为一种有序传送神经活动的慢波，能将大脑相关脑区连接成有序整体。在静息状态下，fMRI能检测到广泛分布大脑皮层的具有空间相关性的持续BOLD低频振荡信号脑区，即默认网络，主要包括大脑中轴线的后扣带回、前内侧额叶、楔叶、楔前叶、海马及部分颞叶。其功能与情景记忆的提取、持续进行的认知和情感、自我评价认可、对周围环境监测密切有关[5-8]。

通过对AD组与对照组的全脑ReHo值比较后可以发现，AD组病人在右侧小脑后叶、右侧颞下回、左侧楔状叶、右侧丘脑、左侧尾状核、右侧中央后回、右侧额下回、右侧顶叶及左侧额中回均较对照组ReHo增高。He等[9]研究发现AD组病人ReHo值较对照组增高的脑区主要在双侧楔状叶、右侧舌回及左侧梭状回，这与本研究相符，右侧舌回临近右侧楔前叶，而后扣带回/楔前叶脑区在AD病程中最易受侵，进而导致ReHo值明显下降，有学者[10]通过研究认为，这种由邻近脑区代偿性功能增高的现象可以认为是一种“代偿机制”（compensatory mechanism），通过有效调动代偿脑资源（如在执行功能及短期记忆方面发挥重要作用的额叶及颞叶部分脑区），在一段时间内，阻止或者减缓病程的进展[11]，这其中涉及特定脑区分泌的神经营养因子增多以及增多的胆碱能活动。据此可以认为，位于DMN脑区之一左侧小脑后叶邻近的左侧梭状回、颞叶周围的颞下回、楔前叶附近的楔状叶、内侧前额叶附近的额中、下回以及顶叶附近的中央后回均被认为是“代偿机制”作用的结果，通过病变部位周围脑区的代偿作用，使得AD病人早期能够维持相对正常的认知功能水平[10,12-13]。

本研究结果显示所有默认网络所对应的经典脑区：后扣带回、内侧前额叶、双侧顶叶、双侧颞叶、双侧小脑后叶及内侧背侧丘脑，AD组ReHo值均较对照组均有减低（表3），与文献报道相符[6-8]。关于AD病人出现DMN功能减低的原因，学者们进行了不少深入的研究，研究主要聚焦在AD的两大主要病理学改变：细胞外老年斑（extracellular amyloid plaque）与细胞内神经元缠结（intraneuronal neurofibrillary tangles），老年斑主要由具有神经毒性和血管毒性的β淀粉肽（β-amyloid, Aβ）生成，溶解状态的Aβ在短时间内能促进神经突生长，提高神经元的存活率，而沉积状态的Aβ对神经元呈现相反的作用，引起与AD相似的病理改变—神经突退缩和神经元变性[14]，并进一步参与神经元缠结的形成[15]。已有研究表明认知正常老年人的DMN内就已经存在着Aβ增多的前临床AD症状[16]，Buckner等[17]利用在体fMRI分析表明，AD患者的DMN是脑内最易受到代谢异常、脑萎缩和Aβ沉积伤害的区域，且早期AD患者脑内Aβ沉积的部位与组成DMN的脑区极其相似。因此，在人脑一生的代谢过程中，DMN的优先使用将会大大促进Aβ的积累以及老年斑的形成，并且，DMN内Aβ沉积较多的地方与具有信息加工处理能力的脑区是一致的，并认为这可能是导致AD病程加剧的潜在机制。

4 结论

功能磁共振在脑功能的研究方面已经取得了大量研究成果，如何去解释、分析进而利用这些结果去早期诊断AD，逐渐成为相关领域的研究热点。众所周知，大脑的功能改变早于结构改变，通过观察静息状态下大脑的活动状态，为进一步深入剖析AD的病理基础及其导致的相应的功能变化提供了一条崭新的途径。代偿机制理论的引入，在目前公认的AD功能影像学改变的基础上，提供了一条新颖但却值得进一步研究证实的思路。

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Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging Study of Alzheimer’s Patients

LI Huia, TAO Leia, NI Pingb, NIE Meia, WU Qing-qinga, WU Yu-zhena, CHEN Zi-qiana
a. Department of Medical Imaging, b. Department of Medical Engineering, Fuzhou General Hospital of Nanjing Command, Fuzhou Fujian 350025, China.

Objective To provide reference criteria for early diagnosis of Alzheimer’s disease (AD) by researching the resting-state functional MRI features of Alzheimer’s disease. Methods 17 AD patients and 17 healthy controls were examined with the resting-state fMRI using Siemens Magnetom TrioTim 3.0T MR scanner. The data was pre-processed through Matlab7.8, DPARSFA, SPM8 and Rest software package to acquire regional homogeneity maps in whole brain. Single sample t-test and group independent samples t-test were conducted, thus, the discrepant brain regions were found. Results Compared with normal controls, ReHo value of AD patients were elevated in right cerebellum posterior lobe, right inferior temporal gyrus, left cuneus, right thalamus, right postcentral gyrus, right inferior frontal gyrus, right parietal lobe, left caudate nucleus and left middle frontal gyrus, and were decreased in right middle frontal gyrus, right inferior temporal lobe, left putamen, right superior frontal gyrus, right posterior cingulate gyrus, right inferior parietal lobule, left middle temporal gyrus, left middle frontal gyrus and left anterior cingulate gyrus. Conclusion Compared with normal aging group, there is localized resting-state brain region dysfunction in AD patients, which is of great signif i cance for the early diagnosis of AD.

Alzheimer’s disease; resting-state fMRI; default mode network

R197.39；TH789

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.11.004

1674-1633(2014)11-0015-04

2014-07-09

福建省社会发展科技重点项目（2012Y0057）；南京军区重大课题（10Z030）。

倪萍，南京军区福州总医院医学工程科主任，高级工程师。

通讯作者邮箱：511091680@qq.com