医疗器械领域膜分离技术

2014-01-30胡相华党玺芸吴敏俞

中国医疗器械杂志 2014年1期

【作者】胡相华，党玺芸，吴敏俞

国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心，广州市，510663

0 引言

膜分离技术是现代分离技术中的一个主要分支，在化工、环保、医药、食品、能源工程等多个领域有广泛的应用。膜分离是指借助膜的选择渗透作用，在外界能量或化学位差的推动下对混合物中溶质和溶剂进行分离、分级、提纯和富集。与其他传统的分离方法相比，膜分离具有过程简单、经济性较好、没有相变、分离系数较大、节能、高效、无二次污染、在常温下可连续操作、直接放大、专一配膜等优点[1]。

目前常用的膜分离技术有微孔过滤、超滤、纳滤、反渗透、电渗析、液膜、膜蒸馏等几种，本文介绍了医疗器械产品中膜分离技术的主要应用及现状中存在的问题，并探讨其未来的发展方向。

1 膜分离技术在医疗器械领域中的应用

1.1 滤除有害成分

1.1.1 原理

医疗器械中，滤除有害成分主要应用了膜分离技术中的微滤技术。微滤的基本原理属于筛网状过滤，在静压差的作用下，利用膜的“筛分”作用，小于膜孔的粒子通过滤膜.大于膜孔的粒子则被截留到膜面上，使大小不同的组分得以分离，其作用相当于“过滤”[2]。微滤一般是以0.01～0.02 MPa静压差为推动力，利用筛网状过滤介质膜的筛分作用对不同大小的颗粒进行分离，其使用环境主要是水、溶剂等液相或气相状态物质，溶剂、小分子及少量大分子溶质都能透过膜，溶液中的颗粒物和某些细菌等大于孔径的物质则被膜截留下来。醋酸纤维素、聚砜、聚醚砜、聚乙烯、聚丙烯、聚偏氟乙烯材料等聚烯烃类聚合物都是目前常用的微滤膜材料[3]。

1.1.2 应用实例

在滤除有害成分方面，膜分离技术主要用于滤除空气或药液中的不溶性微粒，或全血、红细胞制剂、血浆制剂中的白细胞等。不溶性微粒作为一种异物，既不能被机体代谢吸收，也不受体内抗凝系统的影响，其危害是严重和持久的。进入体内的微粒越大、数量越多，对人体的危害性越严重。微粒较大，可造成局部循环障碍；微粒过多，可造成局部堵塞、供血不足和组织缺氧而产生水肿和静脉炎[4]，还可能滞留在肺部由巨噬细胞包围和增殖形成肉芽肿、碰撞血小板使血小板减少甚至造成出血、刺激组织而产生炎症性肿块、引起热原反应和过敏反应等[5]。白细胞则可引起非溶血性发热反应、同种免疫反应、血小板输注无效、输血相关性移植物抗宿主病及病毒感染等输血反应。初次输血时发生率仅为0.5%，多次输血后发生率高达60%，而当成分血中白细胞低于5×109U/L时，发生率明显降低[6]。

微滤膜分离技术常应用于医疗器械产品中的输液输血类产品，如一次性使用输液器、一次性使用注射器、一次性使用去白细胞输血器等[7]。一次性精密过滤输液器、注射器等使用了比一般常用器械孔径更小的过滤器，分为5.0 mm、3.0 mm、2.0 mm 等多种规格，提高了过滤效能，比孔径一般在15 mm的普通器械相比更能有效滤除微粒，为输液安全提供了进一步的保障，特别适用于对引入人体微粒敏感的人群，如婴幼儿等。

1.2 调整需要的物质浓度

1.2.1 原理

医疗器械领域中，调整物质浓度主要应用于血液净化和心脏外科手术方面，其涉及的膜技术原理主要是膜的渗透、弥散和超滤技术。心脏外科手术中的膜分离技术原理与血液净化过程中原理基本相同，因此以下仅以血液净化技术为代表介绍调整物质浓度中的膜分离技术原理。

血液净化技术是现代中毒、急危重症救治领域中的重要治疗方法，主要目的是通过血液透析等过程调整病患者血液中失衡的物质成分。应用于急性中毒领域中的血液净化模式有血液透析（HD）、血液滤过（HF）、血液透析滤过（HDF）、血液灌流（HP）、血浆置换（PE）、连续性肾脏替代治疗（CRRT）、分子吸附再循环系统（MARS）等[8]。血液净化过程中，去除患者体内血液多余的肌酐、尿素、钾等，以及补充电解质HCO3-等，应用的是弥散和渗透作用，即通过由透析膜相隔的血液和透析液中各成分之间的浓度差所造成的扩散和渗透达到清除血液中废物和有害杂质的目的[9]。而除去血液中多余的水分使用的是超滤膜技术，即以压力差为驱动力，利用机械筛分的原理选择性地从溶液中分离出大粒子溶质的分离过程，通过半透膜将血液中的水分及水分子量可溶性物质滤出，而将大分子量物质如蛋白质及血液细胞成分保留在血管内[10]。

1.2.2 应用实例

血液净化治疗中，膜分离技术主要应用在空心纤维血液透析器、血液滤过器、血液透析滤过器等医疗器械中。目前已在使用的透析用膜材料有醋酸纤维素膜（CA）、聚砜膜（PS）、聚醚砜膜(PES)、聚丙烯腈膜（PAN）、聚酰胺膜（PA）等，其中聚砜膜、醋酸纤维素膜、聚醚砜膜的使用最为广泛。膜材料多通过纺丝制成中空纤维膜，并将几千根纤维膜捆扎在一起，固定在圆柱形的管壳式支持结构中，血液从纤维中部通过，透析液或滤过液从纤维外部通过，不同浓度的物质在膜的两侧通过弥散、渗透和超滤作用进行物质交换，达到调整物质浓度的目的。

心脏外科手术中，膜分离技术还被应用于ECMO治疗中。当膜肺治疗中发生急性肾功能衰竭时，可在ECMO循环通路上连接血滤器进行超滤。在ECMO上应用超滤主要有三种，一是缓慢连续超滤(SCUF)，以很慢的速度滤出液体而不用补充置换液，主要用于治疗水负荷过重；二是连续血液滤过(CH)，利用对流转运机制的溶剂流动来清除溶质，主要用于清除尿素氮、肌酐等有害溶质，同时可补充营养，维持电解质、酸碱平衡等；三是连续血液透析滤过(CHD)，即在对流的基础上增加溶质弥散的作用，主要用于严重氮质血症、酸中毒、高血钾和高分解代谢的危重患儿[11]。

2 应用现状中存在的问题

2.1 分离效率与液体流速的关系

不同的微滤膜材质及结构可能会对微滤膜分离的效果及微滤过程中的滤速有一定影响。医疗器械产品在使用微滤技术时，既需要保证分离后的药液或血液中目标去除物的截留率，也需要考虑安装滤膜后必须能保证药液、血液等的流速满足治疗过程的需要。人体最小的毛细血管径为3～4 mm，大于3 mm 的微粒足以阻塞细小的毛细血管，膜孔径为5.0 mm、3.0 mm、2.0 mm或更小规格的精密过滤器与普通过滤器(膜孔径一般为15 mm～45 mm)相比更能有效滤除微粒。但是，过滤器滤膜孔径越大，材质越疏松，流速就越大；反之，孔径越小，微粒堵塞部分膜孔的几率越大；而且各种滤膜对药液或血液中的微粒都有不同程度的截留和吸附，引起流速的下降就越严重。

2.2 分离过程中的膜污染

随着膜分离过程时间的延长，膜表面可能因机械截留作用、吸附截留作用等受到污染，造成溶质或微粒在膜内吸附和膜面堵塞及沉积。沉积物质还可能由于浓差极化现象[12]在滤孔表面形成一层等高浓度的凝胶层，使膜的通过速度和截流性能受到很大影响，如血液透析时血液中的蛋白分子粘附在透析膜上造成等中分子物质清除率显著降低等。分离过程中的膜污染还可能造成病理性应激反应，如粘附的活性蛋白会激活一些生物反应途径(如凝血反应、补体和纤溶系统、细胞因子的活化等)。

2.3 分离膜表面的生物相容性

分离膜表面与人体血管内皮细胞存在很大的差异，在与血液相接触时，不可避免会引起机体的反应。分离膜的生物相容性是指人体血液与膜表面接触时所产生的一系列临床变化，常表现为补体激活、细胞因子的释放，凝血、p2-微球蛋白的沉积，血细胞的活化以及其它方面的变化，与慢性肾功能衰竭患者的营养不良、心血管疾病、微炎症状态、肾性骨病、淀粉样变、脂质代谢、氧化应激、免疫功能、贫血、凝血障碍等关系非常密切[13-14]。

3 膜分离技术在医疗器械领域发展方向

3.1 微滤应用中改进分离膜材料以平衡流速与滤除效率的关系

由于选用孔径较小的滤膜伴随着药液、血液等流速的下降，这在临床使用中会引起许多问题，比如输液时间延长等，这种相互制约性限制了以减小滤膜孔径来提高微粒滤除技术的发展。经多次试验认为，既能保持较高过滤效率，又可达到滤速要求的滤膜包括混合纤维素酯膜、聚酯重离子膜、尼龙膜[15]等，未来以这些膜材作为基础进行接枝或改良，是可供参考的发展方向。

3.2 通过表面改性或增加涂层提高分离膜表面的生物相容性

膜的生物相容性一直是人们关注的热点，目前研究表明有效的提高生物相容性的方法包括通过不同高分子链段间嵌段、接枝及共混等提高材料表面亲水性（如将疏水性聚砜与聚乙烯吡咯啉硐(PVP)相混合制成的聚砜膜），在材料表面覆盖白蛋白改善材料表面不均匀性（亦称白蛋白钝化法），在外源性材料表面固化某些对抗血液与表面相互作用的物质（如把高分子质量的肝素涂到固定多肽的基层）以改善其血液相容性等[16-18]。

3.3 避免和控制膜污染

使用医疗器械产品时要注意严格控制产品适用的使用时间和次数，再次使用前须对已粘附物质进行有效清除，才能有效避免膜污染的发生。杨瑜静等[19]对复用血液透析器(人工肾)膜表面粘附蛋白的四种有效清洗途径展开了相关研究，结果发现小分子变性剂清洗法及超声波清洗法都是重要的研究方向，是一种有效清除膜上粘附物的方法。此外，开发新型的不易被污染的膜材料及进行膜面改良也是控制膜污染的有效措施。

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