抑郁症的静息态功能磁共振成像研究进展

郭 斌，曲姗姗，黄 泳

抑郁症是一种常见的严重损害人类健康的慢性疾病，Gu等[1]通过对2001—2010年在我国进行的抑郁症区域性流行病学调查资料的研究，推测我国抑郁症终身患病率为3.3%。目前抑郁症的正确诊断难度较大，加上缺少全国范围内的流行病学调查研究，我国抑郁症的真实终身患病率很可能要比3.3%高出许多。随着人类居住环境的恶化以及社会竞争的日益加剧，抑郁症的患病率呈逐年增高趋势，给人们的生活带来沉重的负担。据WHO预测，至2020年，抑郁症将升至全球疾病负担的第2位[2]。为了能够有效地防治抑郁症，各国学者开展了许多研究，但其病理生理机制仍不明确。功能磁共振成像(fMRI)技术于20世纪90年代得以发展，为抑郁症机制的研究提供了新思路及新手段，在抑郁症的研究中主要采用的是任务态研究和静息态研究。静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,Rs-fMRI)能够反映脑功能区的基础状态，实现从脑的能量代谢与活性的关系来研究脑功能神经环路的异常改变。相比任务态研究，它能够有效地消除受试个体执行任务的情况差异对研究结果的影响，具有试验过程的可重复性及结果的可验证性等特点。本文就近年来抑郁症Rs-fMRI的研究进展进行综述,旨在为今后的研究提供依据。

1 Rs-fMRI简介

fMRI的基础是血流动力学反应与大脑神经活动间的密切联系。狭义的fMRI是指血氧水平依赖性(blood oxygen level dependent,BOLD)fMRI，其原理是神经元活动后局部的氧耗程度与血流的增幅不一致，改变了局部氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的相对含量，引起磁场性质的改变，导致磁共振信号的变化，从而间接地反映神经元活动[3]。静息状态是指在进行数据扫描时受试者平躺、保持清醒、闭眼、全身放松且无系统思维活动的一种安静状态。Rs-fMRI研究的是处于静息状态下大脑的自发活动，对研究静息状态下大脑自发活动及不同脑区间的相互联系具有重要意义。Biswal等[4]于1995年首次发表了关于Rs-fMRI的文章，发现双手运动时大脑的相关运动区能够同时被激活，该研究还发现在静息状态下大脑的运动区信号存在低频振荡(low frequency fluctuations,LFF)特征，不同脑区之间的LFF存在一定的相关性。

2 Rs-fMRI的常用分析方法

Rs-fMRI的数据分析方法很多，在抑郁症的研究中使用较多的是：(1)功能连接分析，主要是感兴趣区(region of interest,ROI)分析和独立成分分析(independent component analysis,ICA)。(2)局部脑活动分析,包括低频振荡振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)分析和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析。

2.1 ROI分析 ROI分析方法是从事先确定的ROI中(又称种子区)提取BOLD信号的时间序列，然后确定ROI与全脑其他所有体素信号之间的时间相关性[5]。这种方法能够显示与ROI功能连接最强的区域网络，可为进一步的分析提供有用的信息。此方法还存在一些不足，例如，依赖于事先定义的种子区，可能受结构性空间混淆的影响等[6]。

2.2 ICA ICA由Kiviniemi等[7]最先应用于Rs-fMRI数据处理过程，是一种基于信号高阶统计特性的盲源分析方法，完全由数据驱动，仅依靠数据本身就可以提取出其中包含的信息。此方法将获取的整个大脑的数据分解成一系列主成分，每一个主成分都可用来描述某一功能区域[6]。与ROI分析相比，不需要事先选择ROI，但分解成的主成分的数量将影响由其衍生出来的连接模式的数目，并且确定主成分的最佳数目的过程是由研究者确定的，有很大的任意性，不同研究的结果可能相差很大[5]。

2.3 ALFF分析 1995年，Biswal等[4]发现运动皮质自发的LFF具有高度的同步性，并进行了报道。此后有研究发现大脑其他功能系统也有这种高度的同步性现象[8]，另有报道称在一些精神障碍患者中发现LFF同步性减弱的现象[9-10]。基于对前人研究的总结，Zang等[11]提出了ALFF 分析方法，并最先运用于静息状态下大脑的功能研究。ALFF分析方法通过功率谱方法获得BOLD的振幅，并分析BOLD信号基线的变化来研究大脑在静息状态下BOLD信号的改变，研究结果显示ALFF分析能够很好地提示区域神经元的自发活动[11]。

2.4 ReHo分析 ReHo分析亦是由中国学者臧玉峰等提出的一种新的Rs-fMRI数据处理方法。当某一功能脑区处于特定条件时，此功能区域内的体素会具有更高的时间一致性，通过计算某个给定体素与相邻体素之间的肯德尔系数，可得出给定体素的局部一致性系数，即ReHo值。它反映的是BOLD信号的时间同步性，该值的高低能够反映局部脑区活动的同步性[12]。

3 Rs-fMRI在抑郁症研究中的运用

3.1 抑郁症患者脑功能连接的研究

3.1.1 抑郁症患者大脑默认网络研究 默认网络(default mode network，DMN)这个概念由Raichle等[13]于2001年提出，即大脑中存在一个静息时较活跃，而在进行特定任务时受到抑制的有组织的网络。此网络主要由楔前叶、后扣带回、前额叶内侧、部分顶叶等结构构成[14]。

Greicius等[15]的研究第一次探讨了抑郁症患者的DMN系统的功能连接，该研究采用ICA方法对28例抑郁症患者和20例健康受试者的Rs-fMRI数据进行处理，发现抑郁症患者的DMN中膝下扣带回、丘脑功能连接明显增强。Liu等[16]通过ReHo分析方法发现抑郁症患者的左内侧额叶和左下顶叶的ReHo值较健康者高。在一项老年抑郁症相关研究中，Kenny等[17]发现尾状核与丘脑、楔前叶等DMN组成区域的连接广泛增强，这些连接的增强表明DMN功能异常可能导致抑郁的出现。Zhou等[18]通过对18例未经治疗的首发抑郁症患者和20例健康受试者的研究发现，抑郁症患者的功能连接的改变与大脑内在功能组织的改变有关：表现为正性任务网路(task-positive network,TPN)中功能连接增强的区域分布于双外侧前额叶皮质和下顶叶，该区域参与注意和适应控制的调节；负性任务网络(task-negative network,TNN)中功能连接增强的区域则主要集中于后扣带回皮质和眶前回内侧皮质，该区域与情节记忆、自我反思和情绪调节有关；由TPN和TNN组成的内在功能组织的异常可能是抑郁症患者情感信息处理过程中负性偏向存在和延长的基础。目前，大部分研究结果显示抑郁症患者的DMN功能连接较健康者增强，但亦有研究得出相反的结论。Bluhm等[19]通过ROI分析发现，抑郁症患者楔前叶及后扣带回皮质与双侧尾状核的连接较正常人减弱，这项研究提示双侧尾状核的异常可能导致奖赏激励过程的异常，从而导致了抑郁症患者出现明显的动机和兴趣缺乏症状。

抑郁症中DMN的研究已比较深入，但仍缺少一个清楚的解释模型，综合任务态fMRI等研究，将为更好地了解DMN在抑郁症中的调节机制提供更充分的信息。

3.1.2 抑郁症患者情绪调节网络研究 情绪调节环路(mood regulating circuit,MRC)由前额叶-杏仁核-纹状体-丘脑内侧组成[20]。 Mayberg等[21]认为MRC的不平衡使得皮质区与纹状体、边缘区域的功能连接出现异常，这与抑郁症的发病有很重要的关系。Anand等[22-24]运用Rs-fMRI对皮质-边缘MRC进行了一系列的研究，发现抑郁症患者前扣带回(ACC)和杏仁核、纹状体及内侧丘脑的功能连接较健康人减弱，并且双相抑郁症(bipolar depression,BD)患者皮质-边缘的连接减弱更明显，这提示ACC对情绪调节边缘区的调节功能减弱，使得情绪调节异常，而治疗后抑郁症患者皮质-边缘系统的连接得以增强，也即通过治疗提高了ACC对边缘区的调节；Anand小组的上述研究成果为解释抑郁症患者情绪异常提供了一种可能的皮质-边缘机制。Cullen等[25]通过对青春期抑郁症的研究发现，膝下前扣带回(subgenual anterior cingulate cortex,sgACC)与许多大脑皮质区(膝上前扣带回、右内侧额皮质、左侧额皮质、左上颞皮质、岛叶等)的功能连接减弱。因而认为sgACC是抑郁症患者脑部网络改变的中心组成部分，皮质与皮质下区域功能连接的减弱导致了情绪调节的异常，岛叶皮质功能连接的减弱可能是引起躯体症状以及人际反馈中负偏倚的原因。Lui等[26]研究发现重症抑郁症(major depressive disorder，MDD)患者双侧前额叶-边缘-丘脑区域功能连接均减弱；难治性抑郁症(TRD)患者功能连接减弱主要分布于皮质-丘脑环路，而非难治性抑郁症(TSD)患者则主要分布于边缘-纹状体-苍白球-丘脑环路。Peng等[27-28]用ReHo分析发现在抑郁症患者左侧丘脑、颞叶、小脑后叶及双侧枕叶的ReHo值显著减小，并在进一步的研究中发现早期抑郁症患者存在功能网络的异常，这些功能网络的异常区域是与MRC有关的皮质和边缘区，并认为膝上扣带回功能连接增强及丘脑功能连接减弱参与了偏见情绪处理和认知。

3.1.3 其他相关功能区域研究 Sheline等[29]借助于Rs-fMRI，对抑郁症患者的大脑静息态功能连接进行了研究，发现抑郁症患者的DMN、认知控制网络(cognitive control network,CCN)和情感网络(affective network,AN)与双侧背内侧前额叶皮质(DMPFC)中的背连接区域(dorsal nexus)的功能连接均有所增强。背连接区域与DMN、CCN、AN此三种网络中许多区域的静息态功能连接增强的发现，为解释抑郁症临床症状为何涉及不同网络结构提供了一个突破口。

不少研究发现抑郁症患者的小脑及梭状回ReHo值较正常人减小，认为小脑和梭状回参与了抑郁症的发生机制[30-33]。Guo等[34-35]分别采用ALFF和ReHo分析方法对TRD患者和TSD患者以及健康受试者进行了研究，发现3组中TRD组的小脑后叶、DMN(ACC和内侧额叶皮质)的ALFF值最高，而视觉认知通路(舌回、楔叶等)的ALFF值则最低，TSD组的小脑前叶及视觉认知通路(颞下回)的ALFF值最高，而小脑后叶、视觉认知通路(颞中回、枕中回中下部及梭状回)等的ALFF值则最低；而ReHo分析方法则发现TRD组小脑的ReHo值比TSD组的低，左侧梭状回的ReHo值则升高，认为可将小脑的ReHo值用于区分TRD和TSD。尽管有许多研究认为小脑与抑郁症的发生有关联，但其具体机制还有待进一步的研究。

3.2 抑郁症诊断的研究 抑郁症主要是通过对临床症状、病史等的评估来进行诊断的，这个过程离不开临床医生的经验和技巧，再加上临床上患者症状的不典型、多种症状混杂等因素的影响，使得抑郁症的诊断面临着许多问题[36]。Rs-fMRI在抑郁症中的运用，为抑郁症的诊断提供了新的方向。Wu等[33]通过对比TRD患者、TSD患者及健康受试者发现，抑郁组的颞-边缘结构、前额皮质、顶叶、后梭状回及尾状核的ReHo值增高，并且TRD组比TSD组显示出更多的ReHo值改变的大脑区域；该研究还发现ReHo值的改变与临床症状的严重程度有一定的关联，其研究结果提示将ReHo值作为一种监测抑郁症脑部持续功能障碍的临床手段具有可行性。Liu等[37]对26例BD患者和26例健康对照者的ALFF分析表明，抑郁组在左岛叶、右侧尾状核、颞中回、双侧额下回、小脑后叶的ALFF值增加，而在左侧中央后回、左侧海马旁回及小脑的ALFF值降低，并发现抑郁组的左侧岛叶的ALFF值与汉密尔顿抑郁量表得分呈中等强度的负相关，研究结果揭示了将ALFF作为探查BD持续脑功能障碍技术的可行性。

除此之外，Lord等[38]在通过Rs-fMRI获取大脑影像数据的基础上，使用支持向量机(support vector machine，SVM，是一种机器学习方法，可用于统计分类)对获取的数据进行分类，用于预测抑郁症，即采用SVM对获取的大脑影像数据进行处理，它能够通过数据的训练建立分类模型，用于区分抑郁症患者和健康者，获得了较高的预测准确率。虽然此项技术的运用还需进一步的验证，但为抑郁症诊断的定量化、自动化的发展做了一个很好的尝试。

3.3 抑郁症治疗的研究 通过对抑郁症发病机制的研究，我们了解到抑郁症患者的脑部功能与健康者相比有所改变，有效的治疗可以改善甚至使抑郁症状消失，在这一过程中必然伴有脑部功能的改变。

Wu等[39]研究发现老年抑郁症患者的DMN出现异常，经过帕罗西汀药物治疗和每周一次的心理治疗后，功能连接得到改善。Anand等[23]发现未经治疗的单相抑郁症患者经6周抗抑郁治疗后，其边缘-皮质系统的连接得以增强，这与抗抑郁治疗对情绪刺激反应中的皮质-边缘功能连接和边缘激活有相互影响的假说相一致。

目前在抑郁症的治疗中有一个反复试验的过程，原因是缺少能够区分各种治疗方法是否具有一致性的预测因素。抑郁症患者的药物治疗可以有很多种选择，但是缺少临床试验数据指导医生的临床实践，即先采用哪种方法可以使治疗效果最大化。虽然有很多回顾性的研究对此进行了研究，并提出了不少的预测因素，但临床试验方面的研究却极其有限[40]。通过Rs-fMRI监测抑郁症的治疗效果，以此评价各种治疗方案的优劣，将会是个重要的研究方向。

4 展望

近年来，Rs-fMRI在抑郁症研究中的应用越来越多，并取得了很大的进展。随着新的分析方法的运用，原有的发现得到验证的同时也不断有新的发现，但目前抑郁症的病理生理机制仍不明确，在这方面的研究仍有很大的前景。Lord等[38]在抑郁症Rs-fMRI的研究中引入了机器学习 ，虽然其有效性仍需进一步探讨，但为我们提供了一个新的方向，也给我们带来了一些启示。未来抑郁症的研究必将是多学科的综合研究，多学科的融合也将为抑郁症的研究带来新的进展。

1 Gu L,Xie J,Long J,et al.Epidemiology of major depressive disorder in mainland china:a systematic review[J].PLoS One,2013，8(6):e65356.

2 Murray CJL,López AD,Health HSoP,et al.The global burden of disease:a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases,injuries,and risk factors in 1990 and projected to 2020[M].Published by the Harvard School of Public Health on behalf of the World Health Organization and the World Bank,1996.

3 Krekelberg B,Boynton GM,van Wezel RJ.Adaptation:from single cells to BOLD signals[J].Trends Neurosci,2006,29(5):250-256.

4 Biswal B,Yetkin FZ,Haughton VM,et al.Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI[J].Magn Reson Med,1995,34(4):537-541.

5 Greicius M.Resting-state functional connectivity in neuropsychiatric disorders[J].Curr Opin Neurol,2008,21(4):424-430.

6 Cole DM,Smith SM,Beckmann CF.Advances and pitfalls in the analysis and interpretation of resting-state FMRI data[J].Front Syst Neurosci,2010,4:8.

7 Kiviniemi V,Kantola JH,Jauhiainen J,et al.Independent component analysis of nondeterministic fMRI signal sources[J].Neuroimage,2003,19(2 Pt 1):253-260.

8 Lowe MJ,Mock BJ,Sorenson JA.Functional connectivity in single and multislice echoplanar imaging using resting-state fluctuations[J].Neuroimage,1998,7(2):119-132.

9 Greicius MD,Srivastava G,Reiss AL,et al.Default-mode network activity distinguishes Alzheimer′s disease from healthy aging:evidence from functional MRI[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(13):4637-4642.

10 Tian L,Jiang T,Wang Y,et al.Altered resting-state functional connectivity patterns of anterior cingulate cortex in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder[J].Neurosci Lett,2006,400(1/2):39-43.

11 Zang YF,He Y,Zhu CZ,et al.Altered baseline brain activity in children with ADHD revealed by resting-state functional MRI[J].Brain Dev,2007,29(2):83-91.

12 Zang Y,Jiang T,Lu Y,et al.Regional homogeneity approach to fMRI data analysis[J].Neuroimage,2004,22(1):394-400.

13 Raichle ME,MacLeod AM,Snyder AZ,et al.A default mode of brain function[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(2):676-682.

14 Broyd SJ,Demanuele C,Debener S,et al.Default-mode brain dysfunction in mental disorders:a systematic review[J].Neurosci Biobehav Rev,2009,33(3):279-296.

15 Greicius MD,Flores BH,Menon V,et al.Resting-state functional connectivity in major depression:abnormally increased contributions from subgenual cingulate cortex and thalamus[J].Biol Psychiatry,2007,62(5):429-437.

16 Liu CH,Ma X,Li F,et al.Regional homogeneity within the default mode network in bipolar depression:a resting-state functional magnetic resonance imaging study[J].PLoS One,2012,7(11):e48181.

17 Kenny ER,O′Brien JT,Cousins DA,et al.Functional connectivity in late-life depression using resting-state functional magnetic resonance imaging[J].Am J Geriatr Psychiatry,2010,18(7):643-651.

18 Zhou Y,Yu C,Zheng H,et al.Increased neural resources recruitment in the intrinsic organization in major depression[J].J Affect Disord,2010,121(3):220-230.

19 Bluhm R,Williamson P,Lanius R,et al.Resting state default-mode network connectivity in early depression using a seed region-of-interest analysis:decreased connectivity with caudate nucleus[J].Psychiatry Clin Neurosci,2009,63(6):754-761.

20 Anand A,Li Y,Wang Y,et al.Activity and connectivity of brain mood regulating circuit in depression:a functional magnetic resonance study[J].Biol Psychiatry,2005,57(10):1079-1088.

21 Mayberg HS.Limbic-cortical dysregulation:a proposed model of depression[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,1997,9(3):471-481.

22 Anand A,Li Y,Wang Y,et al.Antidepressant effect on connectivity of the mood-regulating circuit:an FMRI study[J].Neuropsychopharmacology,2005,30(7):1334-1344.

23 Anand A,Li Y,Wang Y,et al.Reciprocal effects of antidepressant treatment on activity and connectivity of the mood regulating circuit:an FMRI study[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2007,19(3):274-282.

24 Anand A,Li Y,Wang Y,et al.Resting state corticolimbic connectivity abnormalities in unmedicated bipolar disorder and unipolar depression[J].Psychiatry Res,2009,171(3):189-198.

25 Cullen KR,Gee DG,Klimes-Dougan B,et al.A preliminary study of functional connectivity in comorbid adolescent depression[J].Neurosci Lett,2009,460(3):227-231.

26 Lui S,Wu Q,Qiu L,et al.Resting-state functional connectivity in treatment-resistant depression[J].Am J Psychiatry,2011,168(6):642-648.

27 Peng DH,Jiang KD,Fang YR,et al.Decreased regional homogeneity in major depression as revealed by resting-state functional magnetic resonance imaging[J].Chin Med J(Engl),2011,124(3):369-373.

28 Peng DH,Shen T,Zhang J,et al.Abnormal functional connectivity with mood regulating circuit in unmedicated individual with major depression:a resting-state functional magnetic resonance study[J].Chin Med J(Engl),2012,125(20):3701-3706.

29 Sheline YI,Price JL,Yan Z,et al.Resting-state functional MRI in depression unmasks increased connectivity between networks via the dorsal nexus[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(24):11020-11025.

30 Fitzgerald PB,Laird AR,Maller J,et al.A meta-analytic study of changes in brain activation in depression[J].Hum Brain Mapp,2008,29(6):683-695.

31 Liu Z,Xu C,Xu Y,et al.Decreased regional homogeneity in insula and cerebellum:a resting-state fMRI study in patients with major depression and subjects at high risk for major depression[J].Psychiatry Res,2010,182(3):211-215.

32 Guo WB,Sun XL,Liu L,et al.Disrupted regional homogeneity in treatment-resistant depression:a resting-state fMRI study[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2011,35(5):1297-1302.

33 Wu QZ,Li DM,Kuang WH,et al.Abnormal regional spontaneous neural activity in treatment-refractory depression revealed by resting-state fMRI[J].Hum Brain Mapp,2011,32(8):1290-1299.

34 Guo WB,Liu F,Xue ZM,et al.Alterations of the amplitude of low-frequency fluctuations in treatment-resistant and treatment-response depression:a resting-state fMRI study[J].Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2012,37(1):153-160.

35 Guo WB,Liu F,Chen JD,et al.Abnormal neural activity of brain regions in treatment-resistant and treatment-sensitive major depressive disorder:a resting-state fMRI study[J].J Psychiatr Res,2012,46(10):1366-1373.

36 郑瞻培.抑郁症诊断现状及药物治疗策略[J].现代实用医学,2012,24(9):963-965.

37 Liu CH,Li F,Li SF,et al.Abnormal baseline brain activity in bipolar depression:a resting state functional magnetic resonance imaging study[J].Psychiatry Res,2012,203(2/3):175-179.

38 Lord A,Horn D,Breakspear M,et al.Changes in community structure of resting state functional connectivity in unipolar depression[J].PLoS One,2012,7(8):e41282.

39 Wu M,Andreescu C,Butters MA,et al.Default-mode network connectivity and white matter burden in late-life depression[J].Psychiatry Res,2011,194(1):39-46.

40 Dunlop BW,Binder EB,Cubells JF,et al.Predictors of remission in depression to individual and combined treatments(PReDICT):study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials,2012,13:106.