立体定向放疗在复发胶质瘤中的应用

申戈，康静波

1.中国人民解放军第三〇七医院放疗科，北京 100071；

2. 海军总医院 放疗科，北京 100037

立体定向放疗在复发胶质瘤中的应用

申戈1，康静波2

1.中国人民解放军第三〇七医院放疗科，北京 100071；

2. 海军总医院 放疗科，北京 100037

目的 对近年来立体定向放疗在复发胶质瘤中的应用进展进行评述。方法 回顾胶质瘤复发的类型，介绍了立体定向放疗治疗复发胶质瘤的照射剂量、照射范围及疗效，分析了立体定向放疗单用或与药物联合治疗复发胶质瘤的情况。结果 胶质瘤复发多数是在初次放疗野内；立体定向放疗是复发胶质瘤进行再次照射时的选择。立体定向放疗可分为单次及多次，联合替莫唑胺、贝伐珠单抗等药物会显著提高疗效。结论 立体定向放疗治疗复发胶质瘤有很好的疗效，在照射剂量、照射范围及联合药物等方面需进一步研究。

立体定向放疗；再照射；复发；胶质瘤

胶质瘤的治疗方式包括手术、放疗、化疗等。与单纯术后放疗相比，加上同步及辅助替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）后，初治高级别胶质瘤患者2年生存率由11.2%提高到27.3%[1]。术后放疗的范围较大，一般使用适形、调强等放疗技术，剂量为60 Gy/30次/6周，较少单独应用立体定向放疗。有报道对于重要部位附近的肿瘤，可用立体定向放疗作为调强放疗基础上的补量照射技术[2]。复发胶质瘤的治疗较困难，常用立体定向放疗技术进行再放疗。本文对立体定向放疗及有关药物在复发胶质瘤中的应用进行了评述。

1 胶质瘤复发类型

标准的放疗加TMZ治疗后，胶质瘤患者首次复发部位常在放疗野内，约占72%～93%，放疗野边缘约5%～15%[3-5]。用贝伐单抗治疗后再次复发的患者中，Pope等[6]报道有82%仍在放疗野内，Norden等[7]及Chamberlain[8]等则报道局部再复发分别占62%和71.3%。Shapiro等[9]用贝伐单抗加立体定向放疗（剂量为30 Gy/5次，每周2次）治疗复发胶质瘤后，二次复发者中52.4%（11/21）在放疗野内，23.8%（5/21）在放疗野边缘，23.8%（5/21）在野外。

随着治疗技术及药物的发展，胶质瘤复发部位有机会得以控制，复发患者的生存时间延长，会使放疗野外复发的概率增加。胶质瘤复发如果在首次放疗野内或放疗野边缘，再次照射所引起严重脑水肿及脑坏死的几率增加，治疗难度加大。如果原发肿瘤体积大，首次照射范围广，无论野内还是野外复发，进行再照射时均有难度；如果在重要部位（如脑干、延髓等）或其附近复发，治疗难度也会增加。因此，复发胶质瘤的再次放疗多采用立体定向放疗技术，在有限的局部范围内进行大剂量照射，以提高疗效。

2 立体定向放疗治疗复发胶质瘤的照射剂量、照射范围及生存时间

复发胶质瘤的治疗方式包括再手术、再放疗及相关药物治疗。再放疗的剂量分割模式包括立体定向放射外科（Stereotactic Radiosurgery，SRS），剂量为15～16 Gy/1次[10-12]或20 Gy/1次[13]；分次立体定向放疗（Fractionated Stereotactic Radiotherapy，FSRT）， 剂量为 36 Gy/1 8次[14]或 37.5 G y/15次[15]； 高 分次立体定向放疗（Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy，HSRT），剂量为30 Gy/5次[16-17]。

有关报道中的病例数为25～54例，中位生存时间为6～12个月[11,14,16-17]；其中有的是观察单组联合用药的情况，包括TMZ[14,16]、贝伐单抗[17]；有的是放疗±药物进行对比，包括同步贝伐单抗[11-12]及TMZ[13],两次放疗间隔中位时间为15～21个月[11-12,16-17]。Cabrera 等[18]报道了SRS加贝伐单抗治疗复发胶质瘤的一项前瞻性研究，共15例患者入组，增强核磁显示治疗后1周肿瘤性渗出显著减少，治疗后2个月进一步减少。 也有报道应用SRS治疗后生存时间较长，Larson 等[19]对2005年至2013年7月的9篇有关伽马刀治疗复发胶质瘤的文章进行了分析，9篇文章自诊断时的中位生存时间为16.7～33.2个月，自复发后再治疗时为9～17.9个月，伽马刀治疗如果加上其他治疗，包括再次手术或贝伐珠单抗治疗，生存优势明显，建议每个复发胶质瘤患者应考虑多种模式的治疗。Thumma等[20]报道了1例63岁胶质母细胞瘤患者，复发后进行过3次伽马刀治疗，初诊后生存7年。

在RTOG 90-05[21]研究中对不同大小肿瘤SRS的剂量规定为单次15 Gy（3～4 cm）、18 Gy（2～2.9 cm）及24 Gy（<2 cm）。许多研究[11]仍沿用了这组剂量模式。也有报道应用其他剂量[10,12-13]，Hallemeier CL等[10]报道了用伽马刀治疗18例（20个病灶）复发或不可切除的纤维状星形细胞瘤（Pilocytic Astrocytoma，PA），进行伽马刀治疗时的中位年龄为23岁（4～56岁）, 肿瘤中位体积9.1 cm3（范围0.7～26.7 cm3）。肿瘤边缘中位剂量15 Gy（12～20 Gy）。13例（72%）既往接受过手术切除，10例（56%）既往接受过外照射，中位随访8年（0.5～15年），1、5、10年生存率分别为94%、71%及71%。有11例（61%）肿瘤进展，局部进展4例、局部加远处1例、远处2例、囊性进展4例。1、5、10年无进展生存（Progression-Free Survival，PFS）率分别为65%、41%及17%。既往是否进行过外照射对5年生存有显著影响，分别为100%及50%，P=0.03；对PFS也有显著影响，分别为71%及20%，P =0.008。SRS后有9例出现了肿瘤引起的症状，有8例出现脑水肿，需激素治疗。

Combs 等[14]报道用FSRT（36 Gy/18次，5次/周）联合TMZ，治疗25例复发胶质瘤患者，中位生存8个月。Minniti等2011年[15]报道的剂量模式是FSRT（37.5 Gy/15次/3周），治疗了36例复发胶质母细胞瘤患者，既往均接受了标准的60 Gy放疗+同步及辅助TMZ治疗，复发后接受了FSRT，并同步每日TMZ（75 mg/m2）。两次放疗间隔中位时间14个月。再次放疗后中位生存9.7个月，6个月及12个月生存率分别为84%、33%。中位PFS为5个月。

Minniti等报道[16]采用再放疗剂量模式HSRT（30 Gy/5次）联合化疗治疗复发恶性胶质瘤，共有54例入组，HSRT同时及随后应用了药物TMZ治疗。入组患者既往均经标准的适形放疗（60 Gy/30次）及辅助TMZ至12个周期，两次放疗间隔中位时间15.5个月。HSRT后中位生存12.4个月，1年及2年的生存率分别为53%及16%。中位PFS为6个月，1年、2年PFS率为24%及10%。脑坏死率为7%。

Gutin PH等2009年报道[17]治疗25例复发胶质瘤，20例高级别、5例低级别；中位年龄56岁，中位KPS90分，放疗前给予贝伐单抗10 mg/kg，每2周1次，28 d1周期，用至肿瘤进展，并在第1周期的贝伐单抗后接受30 Gy/5次的HSRT）。贝伐单抗中位应用7周期；1例未再照射，因为HSRT射野与既往放疗野重叠，将超出视交叉的安全剂量；3例因中枢系统的瘤内出血、伤口裂开及肠穿孔停止了治疗， 其他的血液学及非血液学毒性均是暂时的。未出现放射性坏死。在高级别患者中有效率为50%，6个月PFS为65%，中位总生存为12.5个月，1年生存率54%。

用BED（α/β=3）比较上述几种剂量模式时，15 Gy/1次及30 Gy/5次均相当于常规照射54 Gy/27次，37.5 Gy/15次相当于常规照射42 Gy/21次。当复发胶质瘤的体积较小时，适合SRS治疗；体积较大时，由于分次照射存在“4R”，故应考虑HSRT。上述报道中HSRT较FSRT的剂量要高，可能会有更好的疗效，同时也会加重正常组织的损伤。

Koga等[22]用SRS治疗18例复发胶质瘤患者，比较了传统靶区与扩大靶区的不同，扩大靶区是传统的临床肿瘤区外扩0.5～1 cm，其中9例的35个复发胶质瘤病灶用传统靶区照射，9例患者的14个病灶用扩大野照射。两组的中位随访时间分别为7个月（3～29个月）及8个月（6～27个月）；传统靶区照射的局控率为47%， 扩大靶区照射的局控率为93%，P=0.0035，放射性坏死两组分别为2例和4例，自诊断的中位生存两组分别为24个月（14～57个月）及21个月（15～51个月），区别不显著。

3 SRS联合相关药物治疗的对照研究

Cuneo等[11]报道用SRS+贝伐单抗治疗63例复发的恶性胶质瘤，既往均进行了术后放疗+TMZ，其中49例是IV级。自SRS后中位随访7个月，SRS后中位生存10个月，1年总生存率同步贝伐单抗者与未用者分别为50%及22%，P=0.005，两组PFS分别为5.2个月及2.1个月，P=0.014，两组的不良反应相似（P=0.58）。Park KJ等[12]报道11例复发胶质母细胞瘤，既往均进行了术后外照射+TMZ，7例首次复发，4例多次复发。再次放疗中位时间17个月（5～34.5个月），肿瘤体积13.6 cm3（1.2～45.1 cm3）。SRS中位剂量16 Gy（13～18 Gy）。其中9例伽马刀治疗后用贝伐单抗+伊立替康、1例伽马刀后用贝伐单抗+TMZ、1例伽马刀后单用贝伐单抗，SRS治疗后7例出现病情进展，中位进展时间为13.7个月（4.6～28.3个月），中位PFS为15个月，半年、1年PFS为73%、55%，SRS后中位总生存期为18个月，1年生存率73%，1例出现III级毒性，仅1例出现较重的放射反应，与既往未用贝伐单抗的44例患者对比，本组PFS和总生存期显著延长，放疗反应明显减轻。

Conti 等[13]2012年报道用SRS治疗了23例复发胶质瘤，中位剂量20 Gy，中位照射次数2次。12例联合TMZ，11例单用SRS。中位生存期联合组为12个月、单用SRS组为7个月，P < 0.01。6个月PFS联合组66.7%、单用组18%，P=0.03。中位进展时间分别为7个月及4个月，P=0.01。多数患者出现了激素依赖。联合组有1例放射性坏死（4.3%），有>40%的患者出现了3级血液学毒性。

总之，立体定向放疗联合TMZ、贝伐单抗等药物，治疗复发的恶性胶质瘤有较好疗效，需要对有关细节,如放疗的剂量分割模式、药物应用的适应症及联合治疗方式等进行深入研究。

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Application of Stereotactic Radiotherapy in Recurrent Glioma

SHEN Ge1, KANG Jing-bo2
1.Department of Radiotherapy, The 307thHospital of PLA, Beijing 100071, China;
2.Department of Radiotherapy, Navy General Hospital, Beijing 100037, China

Objective To review the application progress of stereotactic radiotherapy in recurrent glioma of recent years. Methods After listing out the types of recurrent glioma, this paper introduced the exposure dose, extent and effect of stereotactic radiotherapy in the treatment of recurrent glioma, and fi nally compared the curative effect that of combining it with drugs. Results The recurrence of glioma mainly occurred in the fi rst-time radiation fi eld. Stereotactic radiotherapy should be applied in the reirradiation of recurrent gliomas and the application can be single-time, multiple-times or combined with temozolomide and bevacizumab, which can signif i cantly improve the curative effect. Conclusion The stereotactic radiotherapy is highly effective in the treatment of recurrent gliomas, but more studies of exposure dose, extent and combination with drugs should be conducted.

stereotactic radiotherapy; re-irradiation; recurrence; glioma

R741.05

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.10.003

1674-1633(2014)10-0009-03

2014-03-05

2014-05-09

作者邮箱：Shenge219@126.com