立体定向放疗挽救治疗全脑放疗后颅内失败的脑转移瘤患者的临床观察

于 兰 徐 辉 王 刚 张佩娟 韩淑红

约20% ～40%的恶性肿瘤可发生脑转移［1］。全脑放疗(whole brain radiation therapy，WBRT)是脑转移瘤的标准治疗，但由于受正常脑组织耐受量的限制而作用局限，仍有30% ～50%的患者死于颅内肿瘤未控制或者复发［2］。立体定向放疗(stereotactic radiosurgery，SRS)技术及其设备的出现和普及，提高了肿瘤的受照剂量，而且对正常组织损伤小，目前广泛应用于脑转移瘤的治疗。本研究通过观察SRS治疗WBRT后颅内失败的脑转移瘤患者的颅内无进展生存时间、总生存时间、预后影响因素以及不良反应，探讨SRS对WBRT后颅内失败的脑转移瘤的挽救治疗作用。

材料与方法

1．一般资料:2007年9月～2011年4月笔者医院收治的WBRT后颅内失败的脑转移瘤患者51例，均符合以下条件:①原发肿瘤经病理学确诊;②脑转移瘤病灶经头颅MRI确诊;③颅内病灶未行手术、SRS;④脑转移瘤病灶最大径≤4cm;⑤肝肾功能正常;⑥有可客观测量的脑转移瘤病灶;⑦患者均知情同意。其中男性29例，女性22例;患者年龄28～84岁，中位年龄57岁，其中＜65岁32例，≥65岁19例;KPS评分＜70分27例，≥70分24例;单发病灶9例，2～4个病灶27例，＞4个病灶15例，共195个病灶，中位病灶体积0．55ml;脑转移瘤总靶体积＜15．0cm320例，≥15．0cm331例;WBRT结束至SRT间隔时间＜6个月22例，≥6个月29例;原发非小细胞肺癌14例，小细胞肺癌13例，乳腺癌10例，消化道肿瘤8例，黑色素瘤3例，肾癌3例。所有患者以美国放射治疗肿瘤协作组(RTOG)的脑转移预后分级(recursive partitioning analysis classes，RPA)进行分级［3］。RPA 1 级 10例，2 级 32例，3级9例;5例患者无颅外病变，46例患者合并颅外病变，28例颅外病变进展，18例颅外病变稳定，病变稳定时间定义为 SRS治疗前后2个月［4］。

2．治疗方法:SRS为局部麻醉下钛合金头架固定方式，采用头颅增强 MRI定位，大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)为头颅增强MRI上通过T1WI和Flair确定的脑转移瘤。GTV外放5mm形成计划靶区(planning target volume，PTV)，40% ～60%等剂量线涵盖PTV，靶区周边平均剂量10～24Gy，单次完成，中位剂量18Gy。SRS计划的设计过程由肿瘤放疗医师及放射物理师参与。治疗计划执行以及放疗实施均采用深圳LUNA-260月亮神全身伽玛刀设备。放疗期间根据病情变化给予甘露醇及地塞米松静脉滴注减轻患者颅脑放疗反应。全部患者均按计划完成放疗。

3．疗效观察:治疗后定期随访，患者在SRS结束后2个月行头颅MRI增强检查，以后每3个月行头颅增强MRI检查1次。计算患者1、2年的颅内无进展生存率以及总生存率。颅内进展定义为颅内局部进展(MRI显示脑转移瘤病灶增大超过25%)或颅内远处转移(出现新的脑转移瘤病灶或40%等剂量线以外病灶增大)。近期疗效据RECIST实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和病情进展(PD)4个等级。近期有效(RR)率为完全缓解(CR)率+部分缓解(PR)率。生存时间定义为自SRS治疗开始至患者死亡或某次随访结束。患者至末次随访或死亡未出现颅内病灶增大或无新发病灶出现定义为无颅内进展。

4．不良反应评价:采用美国放射肿瘤协作组(RTOG)急性放射损伤分级为评价标准评价急性及晚期不良反应放射反应。

5．统计学方法:使用SPSS 17．0统计软件，计数资料组间比较用χ2检验。颅脑无进展生存时间分析采用Kaplan-Meier生存曲线，Log-rank检验分析组间差异，多因素分析采用Cox回归模型。以P＜0．05为差异有统计学意义。

结 果

1．近期疗效:本组51例患者全部完成治疗，均可评价疗效。颅内病灶的疗效为CR 6例，PR 35例，SD 8 例，PD 2 例，RR 为80．4%(41/51)。

2．颅内无进展生存时间:患者随访时间2～30个月，随访率100%，中位随访时间18．4个月。全组患者中位颅内无进展生存时间7．4个月，1、2年的颅内无进展生存率分别为41．2%、19．6%。43例颅内进展患者中7例为颅内局部失败，28例为颅内远处转移，8为颅内局部失败+颅内远处转移，其中38例患者接受了进步SRS挽救治疗。单因素分析结果显示，KPS评分、RPA分级、总靶体积为疾病进展时间预测因素(P均＜0．05)，详见表1。多因素分析仅显示RPA分级与颅内无进展生存时间相关(表2)。

表1 51例脑转移瘤患者Log-rank法单因素预后分析结果

3．生存时间:全组患者中位生存时间9．1个月，1、2年生存率分别是 25．5%、15．7%。45例患者死于随访结束前，21例死于颅内进展，11例死于颅外病变，9例死于原发病变，4例死于其他并发症(肺部感染、心血管疾病等)。41例患者在SRS后接受了全身系统治疗。单因素分析结果显示，KPS评分、RPA分级、原发病、总靶体积、颅外病变情况、WBRT治疗后与SRT治疗间隔时间是生存时间预测因素(P均＜0．05，表1)。多因素分析显示总靶体积和KPS评分与生存相关(表2)。

表2 51例脑转移瘤患者Cox模型多因素预后分析结果

4．患者不良反应:患者不良反应主要表现为头痛、头晕、恶心、呕吐等中枢神经系统反应，其中13例患者出现Ⅰ～Ⅱ度中枢神经系统反应，3例患者出现Ⅲ～Ⅳ度中枢神经系统反应，无放射性脑坏死发生。给予患者甘露醇及地塞米松静脉滴注后患者症状均可缓解。

讨 论

目前随着肿瘤的早期诊断以及肿瘤治疗手段的提高，患者的生存时间延长，从而脑转移瘤的发生率也增高。WBRT是目前常用的初始治疗脑转移瘤方法。WBRT治疗后颅内失败的脑转移瘤挽救治疗方法主要有再次WBRT、手术、立体定向放疗(SRS)和化疗［5～7］。由于受正常脑组织耐受量的限制，WBRT治疗后颅内失败的患者再接受WBRT的疗效差、生存时间短，而且再行 WBRT可导致严重并发症［5，8］。而手术治疗仅限于用于单发转移瘤以及可耐受手术的患者，化疗对脑转移瘤疗效低。而SRS以其剂量优势及较低的不良反应，被认为是治疗WBRT治疗后失败的脑转移瘤的一种较好选择。

本研究中患者自SRS治疗开始的中位颅内无进展生存时间7．4个月，中位生存时间为9．1个月，而文献报道的重复WBRT治疗以及不治疗的脑转移瘤患者生存仅为 1 ～ 5 个月［9，10］。Hanssens等［11］报道伽玛刀挽救治疗复发的脑转移瘤的中位无进展生存时间7．5个月，中位生存时间为9．6个月。Chao等［12］对111例脑转移瘤患者行SRS挽救治疗的中位生存时间为9．9个月，均与本组结果相似。本组患者的1、2年颅内无进展生存率及生存率分别为41．2%、19．6% 和 25．5%、15．7%。而 Yomo 等［13］对77例SRS挽救治疗WBRT失败的脑转移瘤患者的回顾性分析结果显示，患者中位生存时间8．2个月，1、2年颅内无进展生存率及生存率分别为 76．6%、57．9%和41．0%、11．0%，与本组结果有差异，可能与不同研究组患者临床资料以及治疗剂量等不同有关，但均明显高于重复WBRT治疗以及不治疗的脑转移瘤患者生存。提示对WBRT后颅内失败的脑转移瘤患者采用挽救性SRS治疗可取的较良好的局部控制率和生存率。

本组单因素分析年龄、性别、原发灶与疾病进展时间以及生存时间无关。这与 Hanssens等［11］报道的相似。而KPS评分、RPA分级、总靶体积为疾病进展时间预测因素，KPS评分、RPA分级、原发病、总靶体积、颅外病变情况、WBRT结束后与SRS治疗间隔时间是生存时间预测因素。目前对于脑转移瘤总靶体积及脑转移数目是否影响预后存在争议。本研究显示总靶体积与生存相关，这与文献报道的一致。Hanssens等［11］报道认为脑转移瘤数目与生存相关，而有较多文献认为脑转移数目并不是预后因素，这与本组结果一致［14］。

Caballero等对310例脑转移瘤患者生存预后分析显示脑转移数目不同者生存有差异，单发者生存时间12．0个月，多发者 7．9个月，但差异无统计学意义，这与本研究结果一致。本研究中多因素分析仅总靶体积与KPS评分生存有关，RPA与颅内局部进展生存有关。而其他学者报道与生存有关的的因素包括年龄、肿瘤体积、WBRT治疗后与SRT治疗间隔时间、颅外病变控制情况、诊断原发灶和脑转移的间隔等。分析原因可能与本组病例数较少以及不同研究组患者构成因素不同有关。

本研究中患者不良反应较轻，主要为头痛、头晕、恶心、呕吐等中枢神经系统反应。其中13例患者出现Ⅰ～Ⅱ度中枢神经系统反应，3例患者出现Ⅲ～Ⅳ度中枢神经系统反应，无放射性脑坏死发生。Kelly等［4］采用SRS治疗复发的脑转移瘤患者，3级或以上的不良反应发生率为0～7%。Harris等对47例WBRT后失败的SCLC脑转移瘤患者行SRS挽救治疗研究显示，3例患者出现明显毒性反应，2例出现放射性脑坏死。可见SRS挽救治疗全脑放疗失败的脑转移瘤具有较低的不良反应。

SRS以其剂量分布特点，提高了肿瘤的受照剂量，并且可以提高患者生存和生活质量，尤其是对于＜5个脑转移病灶，被认为是一种治疗脑转移瘤的有效选择。Lal等研究对于1～3个脑转移瘤患者的研究显示，1～3个脑转移瘤采用单纯SRS和WBRT+SRS无生存差异，且WBRT+SRS组的不良反应高于单纯SRS组，因此建议对于单发以及少发脑转移瘤初始治疗可选用SRS。但是有些医疗机构因为条件所限没有SRS治疗设备，被迫选用普通外照射进行WBRT也是当前存在的现实情况从而导致部分脑转移瘤患者全脑放疗后颅内失败。本研究可能提示单发或者少发的脑转移瘤初始治疗选用SRS比失败后采用SRS补救治疗效果更好。

本研究结果显示出与国内外研究相似疗效，SRS挽救治疗WBRT失败的脑转移瘤患者表现出较长的颅内无进展生存时间以及总生存时间，且不良反应可以接受，这表明SRS是治疗脑转移瘤的一种安全有效的治疗手段。对于远期疗效以及不良反应，尚需进行深入的研究。

1 Sneed PK，Suh JH，Goetsch SJ，et al．A multi-institutional review of radiosurgery alone vs．radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53(3):519-526

2 于兰，张小涛，张真，等．立体定向放疗联合全脑放疗和福莫司汀治疗脑转移瘤的临床观察［J］．中国肿瘤临床，2012，39(10):718-721

3 Gaspar LE，Scott C，Murray K，et al．Validation of the RTOG recursive partitioning analysis(RPA)classification for brain metastases［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2000，47(4):1001-1006

4 Kelly PJ，Lin NU，Claus EB，et al．Salvage stereotactic radiosurgery for breast cancer［J］．Brain Metastases Cancer，2012，118(8):2014-2020

5 Wong WW，Schild SE，Sawyer TE，et al．Analysis of outcome inpatients reirradiated for brain metastases［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，1996，34(3):585-590

6 Kwon KY，Kong DS，Lee JI，et al．Outcome of repeated radiosurgery for recurrent metastatic brain tumors［J］．Clin Neurol Neurosurg，2007，109(2):132-137

7 van den Bent MJ．The role of chemotherapy in brain metastases［J］．Eur J Cancer，2003，39(15):2114-2120

8 Maranzani E，Trippa F，Pacchiarini D，et al．Reirradiation of brain metastases and metastatic spinal cord compression:clinical practice suggestions［J］．Tumori，2005，91(4):325-330

9 Son CH，Jimenez R，Niemierko A，et al．Outcomes after whole brain reirradiation in patients with brain metastases［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82(2):e167-e172

10 Hazuka MB，Kinzie JJ．Brain metastases:results and effects of reirradiation［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，1998，15(2):433-437

11 Hanssens P，Karlsson B，Vashu R，et al．Salvage treatment of distant recurrent brain metastases with Gamma knife surgery［J］．Acta Neurochir，2012，154(2):285-290

12 Chao TS，Barnett GH，Vogelbaum MA，et al．Salvage stereotactic radiosurgery effectively treats recurrences from whole-brain radiation therapy［J］．Cancer，2008，113(8):2198-2204

13 Yomo S，Hayashi M．The efficacy and limitations of stereotactic radiosurgery as a salvage treatment after failed whole brain radiotherapy for brain metastases［J］．J Neuro Oncol，2013，113(3):459-465

14 James LF，Sachin B，Sumit K，et al．Stereotactic radiosurgery in the management of brain metastases:an institutional retrospective analysis of survival［J］．Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，76(5):1486-1492