在治疗肿瘤领域中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

李平

在治疗肿瘤领域中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展

李平

近年来在治疗肿瘤领域中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的研究已成为热点。组蛋白乙酰化转移酶(HAT)与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)之间保持的动态平衡调控着有序的基因表达, HDAC表达过度造成乙酰化的失衡会形成肿瘤, 而HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞分化、细胞周期停滞和凋亡, 抑制肿瘤的生成。HDAC抑制剂是很有前途的新型癌症靶向治疗药物。本文将重点阐述HDAC抑制剂的作用机制以及在肿瘤治疗领域中的研究进展。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂；组蛋白去乙酰化酶；治疗肿瘤

机体正常机能的维持有赖于有序的基因表达,如果基因表达出现紊乱,细胞就可能发生癌变。组蛋白是人类染色体的基本组成单位, 而正常的染色质结构和有序的基因表达有赖于组蛋白的乙酰化和去乙酰化保持的动态平衡, 这需要组蛋白乙酰化转移酶和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的共同调节。多项研究表明, HDAC表达过度造成乙酰化的失衡会形成肿瘤, 而HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞分化、细胞周期停滞和凋亡, 从而很好地抑制肿瘤的生成。HDAC抑制剂作为新型的靶向抗肿瘤药物, 具有更低的细胞毒性。本文将从HDAC的分类和功能、HDAC抑制剂的作用机制及分类、临床研究等方面阐明在肿瘤治疗领域中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展。

1 HDAC的分类

HDAC的家族成员众多, 现已在哺乳动物中发现18种。根据其与酵母HDAC蛋白的同源性可分为四大类［1］：I型HDAC包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8, 全部存在于细胞核, 与酵母RPD3有着共同的催化位点；IIa型HDAC包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9, 细胞核和细胞质中都有存在, 与HDAC1有共同的催化位点；IIb型HDAC包括HDAC6和HDAC10, 主要分布在细胞质中, 具有两个催化位点；IV型HDAC只有一个分子HDAC11, 它同时具有I型和II型HDAC两个催化位点。不同于以上三大类的去乙酰化都依赖Zn2+的螯合, Ⅲ型HDAC是NAD+依赖的去乙酰化酶, 与酵母Sir2具有同源性, 与调节能量代谢和细胞衰老有关。

2 HDAC的功能

HAT和HDAC共同调节组蛋白的乙酰化水平。HAT通过组蛋白末端残基的乙酰化, 中和其正电荷,降低核小体与DNA的静电吸引力,减弱核小体之间的聚集, 激活转录基因,从而促使基因表达；而HDAC能够增强组蛋白的正电荷, 增加核小体与DNA之间的静电作用, 使染色体结合更加致密,从而抑制基因转录［2］。I型HDAC中的HDAC1、HDAC2可与其他因子结合形成蛋白复合物调控癌细胞的增生, HDAC3可抑制核受体及调节TFII-I等转录因子；Ⅱ型HDAC与调控肌细胞的分化的肌细胞增强因子MEF2［3］有关。

3 HDAC抑制剂的作用机制

HDAC抑制剂的主要作用机制是通过抑制HDAC,阻断

由于HDAC过度表达导致的基因表达受抑, 诱导肿瘤细胞分化、细胞周期阻滞和凋亡,从而达到抑制癌症的目的。

HDAC抑制剂可通过上调细胞周期蛋白激酶抑制物和下调细胞周期蛋白, 诱导肿瘤细胞分化与细胞周期停滞。研究表明, HDAC抑制剂会使细胞周期蛋白激酶抑制物P21蛋白表达增加［4］, 细胞周期蛋白A、D1表达减少。将丁酸钠加入肺癌细胞株H460中, 可使其DNA合成受到抑制, 表明HDAC抑制剂可直接抑制DNA的合成［5］。

4 HDAC抑制剂的分类及开发

HDAC抑制剂按其结构特征可分成四类：①短链脂肪酸类：如丙戊酸；②异羟肟酸类：如vorinostat；③环四肽类：如depsipeptide；④苯甲酰胺类：如mocetinostat［6］。

体内外试验证实, HDAC抑制剂对血液系统肿瘤和实体瘤, 包括膀胱、前列腺骨、卵巢、子宫、胰腺、乳腺、肺、食管、中枢神经系统等均较好的治疗作用, 可使肿瘤细胞出现分化、细胞周期阻滞和凋亡［7,8］。多种HDAC抑制剂已进入抗肿瘤治疗的Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。

5 HDAC抑制剂的临床研究

5.1 Vorinostat(SAHA, Zolinza) 是第一个获美国FDA批准于2006年上市的HDAC抑制剂, 用于治疗其他药物治疗失败或效果不佳或复发的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。vorinostat不仅可以治疗淋巴瘤, 对实体肿瘤如非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等也有抑制作用。vorinostat与其他药物联合治疗有很好的疗效, 目前已有多个进入I期和II期临床试验［9］。

5.2 JNJ-26481585 是一种选择性I型HDAC抑制剂, 临床前研究显示了其良好的抗肿瘤活性［10］。治疗淋巴瘤和实体瘤的I期临床试验已经完成, 治疗复发性多发性骨髓瘤的I期临床、治疗CTCL的II期临床正在进行。

5.3 Romidepsin(depsipeptide, FK228) 是一种环四肽类HDAC抑制剂, 进入细胞后被谷胱甘肽还原成RedFK228,其与Zn离子结合发挥抗肿瘤效应［11］。临床试验证明, romidepsin对T细胞淋巴瘤(TCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和急性髓细胞白血病(AML)疗效明确, 对一些化疗效果不佳的CTCL和复发的TCL也有很好的耐受性和效果。不良反应为恶心、呕吐、疲乏、食欲不振等。

5.4 Mocetinostat(MGCD0103) 是一种新型的苯甲酰胺类HDAC抑制剂, 可调节肿瘤细胞的异常增生和基因表达。临床研究表明, 本品对血液系统恶性肿瘤及实体瘤的疗效显著,耐受性良好。3次/周给药, 最大耐受量为60 mg/m2, 不良反应包括疲乏、恶心、呕吐等。II期临床研究中3次/周给药,给药剂量为85 mg/m2, 不良反应为疲乏、腹泻、贫血、血小板减少［12］。在血液系统恶性肿瘤中的III期临床试验正在进行。

5.5 CUDC-101 是一种多靶点抑制剂。研究发现, CUDC-101对非小细胞肺癌、胰腺癌、结肠癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肝癌等多种实体瘤都有很好的抑制效果［13］。CUDC-101的I期临床试验正在进行。

5.6 西达本胺(CS055/HBI-8000) 是2009年成为国内第一个被SFDA批准进入临床试验的HDAC抑制剂。I期临床试验表明西达本胺对各种血液系统恶性肿瘤及一些实体瘤如子宫内膜癌、大肠癌、肾癌、肺癌等疗效确切［14］。西达本胺治疗的初步疗效、耐受性、安全性以及药代动力学特性都比其他同类药物的同期研究成果要好。西达本胺单药治疗CTCL和PTCL的II期临床研究正在进行。

6 讨论

靶向治疗药物具有疗效显著、不良反应少等优点, 因此成为目前癌症治疗领域的研究热点。通过以上研究表明,HDAC抑制剂是很有前途的新型癌症靶向治疗药物, 它通过调节组蛋白的乙酰化水平来控制正常的染色质结构和有序的基因表达。HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞分化、细胞周期停滞和凋亡, 从而很好地抑制肿瘤的生成。HDAC抑制剂作为一种新型的肿瘤治疗方法, 初步临床研究取得了良好的效果, 目前有10多种HDAC抑制剂单独或联合其他抗癌药物使用的临床试验正在进行, 相信HDAC抑制剂的研发会对癌症患者的治疗和肿瘤机制的研究有着巨大的临床价值。

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2014-03-25］

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