血管性抑郁发病机制

黄世敬 张 颖 陈宇霞

(中国中医科学院广安门医院中药研发中心，北京 100053)

血管性抑郁(VD)是危害严重的晚发性血管障碍性抑郁症。Gonzalez等〔1〕横断面数据分析表明VD的流行率约为3.4%。而抑郁与心脑血管疾病互为因果致病，明显增加了患者的致残率和死亡率。由于VD患者对目前抗抑郁剂敏感性低(疗效不足50%)，耐受性差，易出现毒副作用，对患者及其家庭、社会造成沉重负担，已成为国内外医学关注热点。

1 致病因素

1.1血管病及其风险因素 VD的发病和治疗结局与心脑血管疾病、代谢综合征(包括低高密度脂蛋白、高胆固醇和高空腹血糖)、糖尿病、高糖化血红蛋白血症、高血压、冠心病、心绞痛、心功能不全等血管疾病及其风险因素有关〔2〕。流行病学研究表明，心脑血管疾病易并发抑郁症，如心衰、短暂性脑缺血发作、无症状自发性脑栓塞、糖尿病并发大血管病等均有较高的抑郁风险〔3，4〕，而治疗心脑血管疾病可预防抑郁风险，如用袢利尿剂可降低心衰病人抑郁风险〔5〕。血管危险因素明显增加抑郁症的发病率。随着血管危险因素增多而抑郁症发病率增加。在血管危险因素中，高血压对中风后情绪有更大的影响〔6〕。Hegde等〔7〕进行前瞻性研究发现，生活事件和血管负荷是亚临床抑郁的独立风险因子，而生活压力、血管负担、睡眠质量、锻炼和饮食行为模式则与抑郁症状明显相关。抑郁症的晚发、老龄及血管风险因素增加还与VD的治疗预后相关〔8〕。不过单个血管风险因素不足以引起抑郁症发病率的显著增加，常需合并多种血管疾病。

1.2社会及应激因素 缺少朋友和交际、孤独、生活无意义、无事可做、缺乏家庭和社会的情感支持是老年人患抑郁症的重要风险因素。婚姻状况(婚姻不满、分居或离异)、经济状况(负债或经济压力大、意愿不能满足)、医疗保健方式(健康或疾病及其治疗,生活能力明显下降)以及居住条件亦与本病发病有关，其中孤独(无人可谈)与抑郁关系最为密切〔9〕。另外，心理压力、绝望、抑郁本身又是严重心血管事件如中风、冠状动脉缺血、心肌梗死的风险因素〔10〕，而应激性生活事件如社会地位变化、生活变迁、家庭纠纷、丧偶等不仅增加抑郁风险，也显著增加血管疾病风险，从而影响VD的产生、发展。

1.3人格特质 性格影响VD的发生及其临床结局。Steunenberg等〔11〕研究表明，抑郁的再发与神经质性格和较差的内在控制等有关，性格在影响强度上与其他影响再发的相关晚年生活事件相当。另外，老年人的抑郁情绪还与消极的认知应对方式如自责、回避、幻想等有关，积极的认知应对有利于保持身心健康。宗教信仰和受教育程度可能对人格特质的形成产生影响。宗教信仰是抑郁的保护因素，可减少抑郁症的发生，还可减少血管损害，而受教育不足会显著增加VD的风险〔12〕。此外，VD发病还与遗传学及治疗效果有关。

1.4年龄 抑郁与老化、疾病状态相关，随着年龄增加，老年人虽然性格仍然稳定，但智力处理速度下降，性格变得更固执，抑郁患病率、抑郁症状及严重性显著增加，这可能与老年人血管疾病(尤其是脑白质损害)以及脑功能退化有关〔13〕。

1.5性别 老年抑郁综合征的再发率男女相等，但发病率女性几乎是男性的两倍〔14〕。Gureje等〔15〕随访研究，中重度抑郁的年发生率为10.43%,女性为男性的1.63倍。Steunenberg等〔11〕研究表明，生活事件易影响女性，良好的内在控制可以防止女性产生抑郁情绪；对于男性来说，具有神经质性格的人，或感到缺乏社会支持比较容易发生抑郁。

1.6营养因素 叶酸、维生素B12较低，同型半胱氨酸较高，Ω-3脂肪酸代谢紊乱和肥胖是抑郁的重要风险因素〔16〕。摄食高脂奶制品及全谷类可能与老年抑郁的脑损伤有关。高密度脂蛋白胆固醇水平低易发生动脉粥样硬化，亦与抑郁风险相关，这种风险还受色胺酸转运相关基因多态性修饰〔17〕。

2 发病机制

2.1血管病与抑郁互为因果致病 血管疾病与抑郁状态在形成本病过程中具有双向因果致病关系，抑郁为心脑血管病的原因和结果。抑郁症会增加脑血管疾病的发生，特别是交感神经亢进、血小板活化、炎症细胞因子增加、心律失常风险增加。晚发抑郁症是血管疾病的观点日益增加，因为晚发抑郁比早发抑郁有更重的血管损伤(大动脉功能障碍及小血管和微血管损害),并有特征性脑白质损害〔18〕。不过，抑郁和心脑血管病的共病性尚有争议，如Ikram等〔19〕未发现视网膜血管管径与抑郁症的相关性。Long等〔20〕通过对皮质下缺血性抑郁患者血管危险因素与认知损害研究，未发现血管危险因素与抑郁症状的直接相关性。

2.2免疫激活与炎症损伤 VD与脑缺血损伤过程中的免疫激活和炎症反应有关。慢性脑缺血损伤过程中，炎症信号通路包括核因子-κB和丝裂原活化蛋白激酶激活，炎症细胞因子如白介素-6、白介素-1β、肿瘤坏死因子-a等引起局部炎症反应，不仅对神经元而且对少突胶质细胞具有直接毒性作用〔21〕。缺血损伤后引起炎症细胞因子增多，导致边缘区炎症反应的增强，影响单胺递质代谢，5-羟色胺(5-HT)耗竭,从而引起抑郁的发生。细胞因子可过度激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴,引起糖皮质激素受体功能受损，而对皮质激素的反应下降,导致炎性反应得不到抑制,促皮质激素释放激素和交感神经系统活动过度，引起相应的行为、情绪改变〔22〕。此外，细胞因子激活大脑的核因子-κB，通过诱导活性氧和氮类如一氧化氮，使脑源性神经营养因子产生减少，影响突触可塑性，可降低海马神经元细胞存活。

2.3情感中枢神经递质失调 调节情绪的中枢神经递质改变如5-HT和去甲肾上腺素、多巴胺功能不足以及单胺氧化酶活性升高与VD发生、发展密切相关，而衰老和年龄相关性疾病又增加了VD的复杂性和异质性〔23〕。此外，5-HT转运体是对包括5-HT再摄取抑制剂在内的几种抗抑郁剂起效的主要位点。在老年抑郁症患者，5-HT转运体基因的多态性和易损性显著增加，这亦是患者易产生治疗抵抗的生物学基础〔24〕。

2.4神经内分泌功能失调 HPA轴调节功能削弱、雌激素水平及其受体功能异常与VD密切相关。VD因慢性缺血应激诱导炎症反应、过氧化物及自由基、糖皮质激素过量，细胞因子可过度激活HPA轴〔25〕,导致糖皮质激素受体功能受损,而对皮质激素的反应下降。皮质醇水平的升高可以导致海马VEGF和Flk-1受体表达的下降。抗抑郁药可上调VEGF信号，并通过糖原合成酶激酶-3β/β-蛋白信号通路〔26〕，改善糖皮质激素受体功能，从而抑制HPA轴的过度激活。雌激素波动影响妇女情绪和幸福。妇女更年期较早，VD风险增加，而长期口服避孕药可防止抑郁。老年抑郁症风险在妇女与雌激素受体多态性显著相关〔27〕。

2.5神经血管单元稳态变化 在慢性缺血抑郁脑损伤过程中神经元、胶质细胞、血管内皮细胞等稳态发生改变，出现结构和功能的变化。神经营养因子包括BDNF、VEGF的表达降低及功能下调会引起海马、皮质神经元发生形态及功能上的改变而参与抑郁症的发生、发展。神经营养因子可能参与了慢性缺血性抑郁神经再生的调控〔21〕。VD病人脑内BDNF、VEGF水平明显降低。神经营养因子具有抗脑缺血,与神经元可塑性和神经发生有关〔28〕，是抑郁的关键调节因子〔29〕。越来越多的证据已经表明，在抑郁症的发病过程中，海马神经发生受累是一个可能的原因。抗抑郁药通过调节神经营养因子如VEGF信号通路，增加海马神经发生。胶质细胞是神经元的营养和支持细胞，对神经血管单元稳态变化起重要作用。缺血脑损伤后神经元减少同时伴反应性星形细胞增殖,且在缺血脑损伤后1周达高峰。

2.6主要病理损害为脑白质病变 在老年抑郁症中，晚发抑郁患脑白质病变(WML)的几率是早发抑郁的4倍以上，其严重程度明显高于早发抑郁〔30〕。血管性脑病标志(脑萎缩,WML和脑梗死)亦与抑郁症发病相关，而WML对随后在2～3年发生抑郁症状为独立预报因素〔31〕。VD中，中风后抑郁症与参与单胺产生和情绪调节的皮质环路突然损害有关，非中风的晚发性抑郁症与涉及新皮层和皮层下核的腔隙和WML有关，复发性老年抑郁症则是由于影响边缘通路的海马结构和WML诱导神经元损失〔32〕。Santos等〔33〕研究表明皮层下小梗塞和深部脑白质脱髓鞘与VD有关。在丘脑、基底节和深部白质的小梗塞长期积累是中风后抑郁的显著相关因素，小血管及微血管病变的积累是VD认知能力下降和抑郁发作的共同神经病理学基础。Godin等〔34〕研究表明，有晚发重型抑郁者脑WML体积明显增高；WML的体积越大，随后发展成为抑郁的风险越高。Bella等〔35〕通过脑MRI对VD研究表明，WML严重的患者不仅执行功能障碍更明显,而且对抗抑郁药物的治疗反应亦差。Brunoni等〔36〕经文献分析认为，白质高异常信号和大脑血管风险是治疗敏感性较差的预测因子。尽管系列证据支持脑白质变化体积与VD发生、症状严重性及治疗预后有关，但病变部位与抑郁的相关性却未获得一致的证据〔32〕。

3 结 语

VD概念包括抑郁症、血管疾病、血管危险因素和行为症状相关的缺血性脑损伤〔1〕。老年抑郁症，特别是VD会增加患轻度认知障碍(MCI)及痴呆症〔37〕、致残的风险。VD是老龄化社会的一个重要的医学和社会问题〔38〕。近年来国外对于本病的致病因素及发病机制的研究取得了较大进展，初步明确本病发生与血管疾病、与社会不适应、消极性人格特质，年老、尤其是女性、以及营养障碍等因素有关，其发病主要是通过血管损伤与抑郁情绪相互影响，炎症介质、中枢神经递质、神经内分泌、神经血管单元失稳态、WML，从而导致脑结构功能的改变。尽管VD发病机制已有相当的数据支持,但有很多关键的问题仍然存在,如血管疾病和抑郁状态的因果、发病过程、疾病诊断标准(类型)等还有待进一步研究〔39〕。因此全面认识VD发病原因及相关机制，有益于积极开展针对VD的预防性健康教育，早期识别、及时干预，促进老年人的身心健康，实现社会的健康老龄化，无疑有着深远而重大的意义。

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