误诊为药物相关性胆管消失综合征的药物性肝损伤1例

邹亚斌 郭晓林 季慧范 聂深钰 邢云龙 李 旭

(吉林大学第一医院病理科，吉林 长春 130021)

1 病历摘要

患者，女，68岁，因发现目黄、尿黄2年，加重伴乏力15 d入院。患者于入院2年前发现目黄、尿黄，无恶心、呕吐，无腹胀、腹痛，无灰白便，食欲可，无乏力，未在意，1年前体检时发现肝功能明显异常，未行系统治疗，未监测肝功，15天前出现乏力，并伴有瘙痒，症状逐渐加重。入院查体:体温36.5℃，脉搏80次/min，呼吸18次/分，血压130/70 mmHg。一般状态尚可，无贫血貌，皮肤、巩膜中度黄染，未见明显蜘蛛痣，颈部淋巴结未触及明显肿大，无肝掌。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心率：80次/min，节律规整，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，腹软，右上腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未触及，肝区叩击痛阴性，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。既往：糖尿病史4年，长期口服中药降糖，未定期监测血糖，中药成分不详；高血压病史3年，血压最高达165/90 mmHg，口服硝苯地平缓释片，血压控制尚可。辅助检查：肝功：门冬氨酸氨基转移酶111 U/L，丙氨酸氨基转移酶87 U/L，γ-谷氨酰转肽酶1 012 U/L，碱性磷酸酶643 U/L，胆碱酯酶6 286 U/L，白蛋白38.7 g/L，总胆红素115.1 μmol/L，直接胆红素76.9 μmol/L，间接胆红素38.2 μmol/L，总胆汁酸75.2 μmol/L；ANA系列：着丝点型 1∶320；肿瘤标志物：CA199：56.54 U/ml。自身免疫肝病相关抗原、凝血常规未见异常。肝胆脾CT平扫+三期增强：肝脏形态改变，慢性肝损害不除外；肝右叶近膈顶小血管瘤，肝左叶近膈顶钙化灶；胆囊炎；脾略饱满；左肾微小结石；十二指肠降段憩室；右肺炎变。磁共振胰胆管造影回报肝内胆管未见明确异常，胆总管未见扩张；考虑十二指肠降段憩室。自带于当地医院肝脏穿刺活检结果：送检肝穿刺活检组织长1 cm，见汇管区8个；肝腺泡结构紊乱；肝细胞水样变性，部分肝细胞内胆汁淤积，肝细胞再生明显；中度点灶状坏死，可见2处桥接坏死；肝窦扩张，其内少许炎细胞浸润。汇管区扩张，纤维化及中度界面炎；约50%的汇管区动脉伴行胆管消失，局灶细胆管增生；间质内较多淋巴细胞，少许浆细胞及中性粒细胞浸润，相当于G4S2改变。结论:不除外胆管消失综合征，建议外院会诊进一步明确诊断。综上，结合患者病史、症状、体征及辅助检查，考虑患者慢性肝损伤诊断明确，病理结果考虑不除外胆管消失综合征，但考虑到胆管消失综合征目前无特殊治疗方法，诊断需谨慎，故建议再次行肝脏穿刺活检，病理回报慢性药物性肝损伤(损伤靶位为肝实质及胆小管)，活动期轻-中度肝细胞及毛细胆管淤胆，病变程度相当于G3S2-3。因患者同时有长期应用中药降糖病史，结合病理结果，最终诊断为慢性药物性肝损伤，肝血管瘤，胆囊炎，左肾结石，十二指肠憩室，高血压病2级(极高危险组)。嘱患者停用所有可能引起肝脏损伤药物，同时给予还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱保肝治疗，口服熊去氧胆酸改善淤胆。约2 w后复查肝功：门冬氨酸氨基转移酶：56 U/L，丙氨酸氨基转移酶：70 U/L，γ-谷氨酰转肽酶568 U/L，碱性磷酸酶310 U/L，胆碱酯酶7 800 U/L，白蛋白41 g/L，总胆红素80 μmol/L，直接胆红素50 μmol/L，间接胆红素30 μmol/L，总胆汁酸50 μmol/L。4 w后复查肝功：门冬氨酸氨基转移酶：35 U/L，丙氨酸氨基转移酶:50 U/L，γ-谷氨酰转肽酶319 U/L，碱性磷酸酶1 98 U/L，胆碱酯酶9 000 U/L，白蛋白41 g/L，总胆红素68 μmol/L，直接胆红素43 μmol/L，间接胆红素25 μmol/L，总胆汁酸40 μmol/L，病情好转出院,随访至今无复发。

2 讨 论

肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是药物及其代谢产物损伤的靶器官。在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤(DILI)。DILI可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的患者身上；可发生在用药超量时，也可发生在正常用量的情况下。已知超过600多种药物可引起DILI。药物导致的肝损伤机制目前尚未完全阐明，目前认为与细胞色素P450酶(CYP450)代谢激活、细胞内钙稳态破坏、线粒体损伤、细胞凋亡、自身免疫激活、胆汁淤积和胆小管损伤等机制有关。DILI的临床表现多样，一般可分为急性和慢性。急性DILI是指第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤；发病2次以上或肝功能异常持续半年以上则为慢性DILI。其临床表现缺乏特异性，常有乏力、纳差、黄疸、血清转氨酶的升高等表现，血清胆红素升高和凝血酶时间延长与肝损伤的严重程度密切相关〔1〕。实验室检查出现特殊的血清自身抗体如抗M6，抗LKM2，抗CYPlA2，抗CYP2E1，血液药物分析阳性。病理被认为是诊断该病的金标准，但因其表现多种多样，肝内所有细胞均会受到药物的影响，故诊断较困难，而主要改变包括肝活检有药物沉积及小囊泡性脂肪肝、嗜伊红细胞浸润、小叶中央坏死等肝损伤证据。

胆管消失综合征(VBDS)指由诸多因素引起的、以肝内胆汁淤积为主要临床表现的综合征。药物相关性胆管消失综合征的临床表现与其他病因引起的VBDS相似，主要包括乏力、瘙痒、黄疸、消化道症状、高脂血症、黄色瘤、营养吸收障碍等。实验室检查有碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶明显升高，可伴高直接胆红素血症和转氨酶升高〔2〕。胆管损伤程度较高者磁共振胰胆管成像(MRCP)可提示肝内外胆管纤细。肝穿病理示汇管区小叶间胆管消失大于50% 甚至全部消失，伴汇管区炎症、纤维化，小叶中心性肝细胞坏死和明显的胆管上皮破坏〔3〕。该病为药物性肝损伤的一种特殊类别，近几年病例有所增加，已报道有30 余种药物可导致VBDS，而且即使停药VBDS仍可能发生〔4〕。最根本的诊断依据在于存在明确用药史同时病理存在胆管消失综合征的典型改变。当诊断明确后，目前尚没有可以诱发胆管再生的方法，所以治疗方法多集中于支持对症治疗。较早期治疗可采用熊去氧胆酸及糖皮质激素，肝移植则是晚期病例可采取的措施〔5～8〕停用肝损药物、应用利胆剂和免疫抑制剂均有一定的效果。慢性胆汁淤积可出现脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、胆石症和高脂血症，以及肝硬化门脉高压的并发症。

本病例提示，对于具有明确用药史，同时有肝脏损伤的患者，应考虑到胆管消失综合征的可能，但应注意诊断依据的充分，尽早行肝脏穿刺活检，必要时可多次穿刺，以求明确诊断及疾病类型，制定正确合理的治疗方案，密切随访，改善预后。

3 参考文献

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3Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ,etal.Drug-induced cholestasis〔J〕. Hepatology,2011;53(121)：1377-87.

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