衰弱症临床诊治研究进展

陈 洁 李婷冶

(复旦大学附属华东医院消化内科，上海 200040)

2013年联合国世界人口统计显示，2013年年中，中国人口13.574亿，其中65岁及以上占9%，出生预期寿命达75岁〔1〕。2013年2月22日国家统计局公布《2012年国民经济和社会发展统计公报》，显示年末全国大陆总人口为135 404万人，比上年末增加669万人，其中城镇人口为71 182万人，占总人口比重为52.6%，比上年末提高1.3个百分点。全年出生人口1 635万人，出生率为12.10%；死亡人口966万人，死亡率为7.15%；自然增长率为4.95%。出生人口性别比为117.70。0～14岁(含不满15周岁)人口22 287万人，占总人口的16.5%，比上年末提高0.01个百分点；15～59岁(含不满60周岁)劳动年龄人口93 727万人，比上年末减少345万人，占总人口的69.2%，比上年末下降0.60个百分点；60周岁及以上人口19 390万人，占总人口的14.3%，比上年末提高0.59个百分点。其中65岁及以上人口12 714万人，占总人口的9.4%。百岁老人5.6万人，比上年增长1.8%〔2〕。2010年第六次全国人口普查结果显示，中国60岁及以上人口1.77亿，占总人口的13.26%，并以每年3.2%的速度增长，更应值得关注的是80岁以上高龄人口已达2 000万以上，年增长率达5%，增速高于一般老年人。老年人口不断增长引起人们对“衰弱症”(Frail, Frailty)一词的关注。衰弱症是老年病综合症的一种，同时也是衰老综合症的一种。衰弱症具体病因未明，尚无统一的定义与诊断标准，且目前国内缺乏相关综述。老年衰弱症患者体力和认知功能减退加剧，病残和死亡的风险明显增加。了解与衰弱症相关的生理学变化有助于及时发现老年人衰弱状态，尽早干预，降低老年人发病率、失能率、死亡率，提高老年人的生活质量及预期寿命。

1 概 念

临床医生用“衰弱症”来描述老年人健康储备下降，处于疾病易感状态。衰弱症是一种综合征，与病态或残障并非同义。虚弱指数反映个体目前潜在的所有健康测量指标中不健康指标所占的比例，表示一个老年人口个体健康累计损失，其内容覆盖症状、体征、疾病、残障等。对于虚弱与死亡率的关系，有学者提出通过两个生物学机制来解释：稳态应变负荷(AL)和肌少症(Sarcopenia)。AL是指人体为了适应长期来自内外环境的压力而而引起机体多系统损耗的累积指数。患有肌少症的老年人肌肉组织减少，肌肉功能受损，日常活动能力受限，罹患慢性疾病风险增加。因此，除实际年龄外，虚弱指数是一项新的预测死亡率、老年人口健康和社会服务需求更有效的指标。目前衰弱症的具体病因未明，了解与衰弱症相关的生物学参数可帮助及时发现老年人衰弱状态，尽早干预，降低老年人发病率、死亡率，对老年人的生活质量及预期寿命都有帮助。

2 临床表现

2.1体质指数(BMI) BMI与衰弱症存在U型曲线关系，与腹型肥胖作用一致。根据衰弱指数与Fried提出的定义，衰弱症患者BMI普遍介于25～29 kg/m2。与腹型肥胖道理相同，腰围粗的个体衰弱症状也更严重。向心性肥胖是老年衰弱症患者IR的关键因素，主要作用通路包括炎症、氧化应激以及释放游离脂肪酸进血液循环〔3〕。尽管肥胖与糖尿病、动脉粥样硬化性疾病、关节炎等相关，混淆其本身与衰弱症的关联，但相关研究证明，当以上慢性并发症被控制时，肥胖仍与衰弱症及衰弱症前期存在关联〔4〕。

2.2步行速度 步行速度是目前临床评估老年人身体活动能力的主要手段，减慢预示老年人身体衰弱、自主活动能力下降、住院指征增加以及生存期降低〔5〕。其与衰弱综合征患者病残程度高度相关，被认为是衰弱症的高度预测标志。作为一种单维度量表，其在临床应用中简单可行，非常受检测者欢迎。研究认为，步行速度≥0.9 m/s可排除老年人衰弱症的可能性〔6〕。除此之外还有多变量的身体活动能力(PPB)测试。PPB应用步行速度、重复椅子站立试验以及平衡测试三个变量对老年人下肢功能进行测试。该方式被认为对于身体健全的老年人极有衰弱预测意义，其得分与受检者的力量、平衡、步态、感觉以及各种幅度的运动明显相关〔7〕。步行速度减慢与老年人全因死亡率，尤其是心血管事件死亡率增加相关〔8〕。

2.3认知程度 研究发现衰弱症与各种痴呆存在关联，尤其是血管性痴呆〔9〕。有学者发现衰弱症患者在智能状态量表中的得分较无衰弱症和衰弱症前期的人群低，认知功能损害的衰弱症患者也更容易出现病残、失能、住院等不良结局，提出是否应该将认知功能损害添加到Fried标准中以提高其有效预测性〔10〕。最新研究发现认知速度减退与衰弱症明显相关，认为衰弱症与大脑储备受损有关，包括认知与运动功能，而不仅仅表现为生理功能受损〔11〕。且认知程度下降与衰弱老年人死亡率增加有关〔12〕。虽然目前研究表明认知水平下降与衰弱症确有关联，但认知障碍究竟是衰弱症的病因抑或不良结局，仍有待进一步研究阐明。

2.4激素水平 调查显示〔13〕，静脉血中白细胞总数、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、ESR以及游离四碘甲状腺原氨酸基准值水平较高，而硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平较低，且皮质醇/DHEAS比值较高的的社区老年人患有衰弱症的可能性更高。对于这部分老年人，我们可以给予早期针对性干预，如DHEA补充、抗炎治疗等。值得注意的是，由于BMI>30 kg/m2或肥胖者本身体内脱氢表雄酮(DHEA)水平较高，故衰弱症与低DHEA的关联相对较弱〔14〕。

2.5营养状况 研究发现，简易营养评价法得分越低(低于24)、常规步行速度越慢(<0.6 m/s)的社区老年衰弱症患者，给予蛋白-能量补充后，其生理功能与短暂的身体活动能力(SPPB)改善越明显〔15〕。

2.6抑郁状态 衰弱症与老年人抑郁之间的相互关系迄今为止仍欠明了，疾病因果关系不明确。目前认为年纪较轻的老年人中衰弱症可作为抑郁的一个预测指标〔16〕。

3 关于衰弱症定义的标准

体重丢失，自报耗竭，步速慢，能量消耗受限，肌力强度受限，以上5项中大于等于3项标准者符合定义〔17〕。

4 发病机制

慢性炎症、免疫损伤、神经内分泌失调、代谢改变均与衰弱症有关，但具体机制仍欠明了。

4.1炎症因子 研究认为最可能导致衰弱症的病理生理途径为“炎性衰弱”，β微球蛋白、CRP等炎症标记物水平与衰弱指数明显相关〔18〕。随着年龄增加而逐渐发病的阿尔茨海默病、动脉粥样硬化以及自身免疫性疾病等可产生额外的抗原负担，加剧慢性炎症过程，统称为免疫衰老。研究发现，与健康老年人相比，衰老相关性疾病患者体内某些促炎症因子〔白细胞介素(IL)-6，肿瘤坏死因子(TNF)，IL-1〕以及抗炎因子(IL-10，IL-4)更常见，比如痴呆症与TNF浓度升高之间的特定关系已被论证〔3〕。衰弱症的诸多生理特点如肌无力、疲劳、体力活动减少以及体重下降，都至少有一部分可用炎症介质，尤其是IL-6水平的升高来解释。IL-6以及它的替代指标CRP，是目前研究最多、与衰弱症关联最紧密的炎症指标。IL-6也是调节肌肉质量并最终引起肌少症及骨密度减低的最主要调节因素〔3〕。炎症过程可能是导致衰弱综合征出现的一个统一的生物学过程。这个思路可能对衰弱症的预防和最终逆转都有帮助〔3〕。

4.2脂代谢异常 血脂异常以及高血压的老年人动脉粥样硬化风险增加。动脉粥样硬化作为一种慢性炎症，可导致机体处于分解状态，引起系统性损伤，造成衰弱〔4〕。在衰弱与高龄老年人中，血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度与全因死亡率呈负相关，这归功于其促进内皮细胞胆固醇逆向转运、抗凝、抗氧化及抗炎等作用，HDL-C水平偏低的老年人往往伴有功能损伤或者慢性疾病〔19〕。高血压可增加阿尔茨海默病、血管性痴呆等认知程度下降的风险，无论高血压本身或者认知程度下降，均与衰弱症存在关联〔20〕。

4.3胰岛素抵抗(IR) IR易诱发老年人罹患衰弱综合征，IR相关的合并症也可能对衰弱综合征的发展和维持具有潜在的作用。另外，衰弱的老年人若存在IR伴随肌少症及腹部脂肪增加，可进一步加剧IR。因此，无论体重如何，腹型肥胖在衰弱症发病机理中占有重要地位。事实上，胰岛素对抗炎作用的抵抗会导致循环中促炎细胞因子(如IL-6)的增加，反过来又会导致老年人低级别炎症的持续存在〔21〕。2型糖尿病或者合并代谢综合征患者与慢性炎症有关联，进而影响脂肪组织的促炎活性，导致IR以及胰岛分泌胰岛素数量减少。T2DM患者尿液中F2 异前列烷，血液中IL-6、TNF和CRP均有升高，以上指数升高与氧化应激有关〔22〕。近来有研究表示，高血糖除了引起IR外，对引起衰弱也有作用〔23〕。餐后2 h血糖偏高的老年人，即使其血糖未达到糖尿病水平，预后仍较血糖正常水平的老年人差〔24〕。2型糖尿病可作为评估衰弱症和慢性疾病多种相互作用的极佳模型。

4.4免疫细胞 大多数老年性疾病与某些促炎因子相关，提示我们慢性疾病中免疫过程所起的作用。一项针对新加坡华人调查发现，衰弱症与T细胞产生的人可溶性白细胞介素-4受体以及趋化因子CCL7、CCL1存在关联，提示病程中存在获得性免疫系统的激活〔25〕。一项针对85岁健康老年人的研究提出一个叫做免疫风险预测(IRP)的概念，可作为2、4、6年预期寿命的预测值。IRP值以数个适应性免疫参数为基础，具有高CD8细胞计数，低CD4：CD8比值以及低T细胞扩增反应特点的群体具有高死亡率〔26〕。其对65岁及以上老年人有预测意义，对55岁及以下则无意义。衰弱症老年患者固有免疫的改变可能与IRP相关，但尚缺乏系统性研究。因此，通过固有免疫及获得性免疫途径，免疫衰老对长寿和衰弱具有巨大影响〔19〕。独立的IRP、IL-6水平升高对死亡的不良预期与衰弱症吻合度很高，若两者均升高，则预后更差〔3〕。最新调查显示〔13〕，静脉血中单核细胞、中性粒细胞、ESR、IL-1β基准值水平较高的社区老年人10年内死亡率增高。

4.5维生素D代谢 研究表明，体内25羟维生素D降低与衰弱症明显相关。1-25羟维生素D可阻止抗原提呈细胞分泌IL-12，可增强TH2细胞的抗炎作用，减弱TH1细胞的促炎作用。故低25羟维生素D水平可增加THI细胞因子介导的自身性疾病，包括炎症性肠病、风湿性关节炎以及1型糖尿病等。但目前尚未排除由于衰弱症患者减少体力活动引起低维生素D水平之反向因果关系〔27〕。

综上，血清IL-6升高水平与衰弱症关联最紧密；脂类中，总胆固醇、HDL-C的降低水平与衰弱症关联最紧密；其他与衰弱症的关系较弱或无关。见表1〔3〕。

表1 各生物学参数与衰弱症的不同相关性

5 干 预

241例70岁以上社区老年人(平均年龄83.3岁)，随机分为2组(多方面衰弱干预组VS常规处理组)，观察期1年，90%受试对象完成研究，结论认为衰弱症是可以治疗并且得以逆转的，并同样适用于衰弱症前期(Prefrail)〔17〕。轻度认知障碍、深度认知障碍以及不愉快情绪均可引起中枢神经系统相关的衰弱症〔28〕，要根据不同的发生机制，采取不同的干预方式，采用不同的生活方式，保持持续运动习惯，补充热量、维生素D和蛋白质(老年人应保证1.2 g·kg-1·d-1)等〔29〕。

6 展 望

韩国第20界老年学/老年医学大会会议的主旨报告10文中，有一文(S23，Alain Franco)报告衰弱症已经被很好地科学定义，该症促使老年人功能储备下降，增加了转变为疾病的危险度。慢病患者中9%患有衰弱症，而衰弱症患者中82%患有慢病。现全球正积极关注寻找某些逆转的解决方法〔30〕。为了更好的预测及逆转衰弱症，我们需要了解其更多的性质和病因。某些功能及生物学因素可作为衰弱症的强预测因素，并可用于评估分级。肌少症是衰弱症的重要病因，直接仪器评估(MRI)或者间接测评(人体测量、BMI)均对预测衰弱症有帮助。许多生物学指标也有潜在的预测及评估作用，包括炎症因子(最突出的为IL-6，当患者肝功能正常时CRP可作为IL-6的替代指标)、脂质、神经内分泌及营养指标。显然，对衰弱症最好的预测与评估办法是多方面的评价，因为它本身不是单病因引起的综合征。

老年人口不断增长，家庭结构发生变化，新的电子技术也进一步拉开老年人与年轻人之间的鸿沟，无论是医学研究工作者抑或临床医生，均应对老龄化问题引起重视〔30,31〕。老年人虚弱相关因素的确定，可帮助及早发现老年人衰弱状态，使医护人员能够更好地开展有效的策略，来推迟或阻止衰弱综合征，防止衰弱症进一步发展，产生病残、住院、死亡等不良结局，对于老年人虚弱的预防和干预研究方案有很大的帮助，对探索实现我国健康老龄化具有较大社会意义。

7 参考文献

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