中枢神经可塑性变化与耳鸣发生机制研究进展

何 静，蒋 斌，梅志刚

耳鸣是指无外界相应声源或电刺激情况下耳内有响声的一种主观感觉。据统计，人群中有10%在生活中能感知到短期的耳鸣，约有5%的成年人有长期的顽固性耳鸣症状，并已经严重妨碍其日常生活[1]。目前，耳鸣的发生机制尚不明确，主要存在两种假说：一是认为耳鸣与外周听觉系统损伤有关：二是认为耳鸣与听觉中枢可塑性有关。本文从神经电生理、神经递质及与耳鸣相关的中枢神经可塑性变化方面进行综述，探讨耳鸣发生的潜在机制，以期为今后深入研究耳鸣提供借鉴，并为临床治疗耳鸣提供理论指导。

1 耳鸣过程中听觉传导通路的电生理可塑性变化

机体所能感知的声音是外界的声信号在耳内编译成的电信号。异常状态下，如强声或损伤刺激听觉传导通路，会使其产生异常的自发放电现象，即发生了可塑性的调节。哺乳动物大脑的周围神经系统和听觉系统在损伤后会发生可塑性的变化，造成耳蜗的灵敏度降低，听觉系统中的自放电水平提高，现在认为这种神经系统过度活动是由于信号输入的改变造成的。强声暴露(持续1 h，频率10 kHz，124 dB)后会产生一个强度弱但是持久的听阈损失(最少需要6周才能恢复)，这可能与下丘脑的过度兴奋活动相关，并且与耳蜗核的阈值损失有关联[2]，分析原因是由于强声暴露使内耳失去了正常的刺激输入，并使得中枢神经元发生一系列的可塑性调整，导致其活动性增强、异常释放增多以及神经同步活动增加等[3]。黄治物等[4]在实验性研究中以耳蜗神经活动的平均谱(ASECA)为指标观察不同声刺激条件下耳蜗神经相应的电活动，结果显示ASECA上升可能是蜗神经纤维同步性自发放电活动增强所致。另有研究对噪声性耳蜗损伤后的豚鼠进行观察，发现下丘神经元γ-氨基丁酸受体(GABAR)含量随噪声暴露后时间的延长而变化的规律与其电生理变化的规律一致，噪声暴露耳蜗损伤后，豚鼠下丘神经元对纯音刺激编码机制发生改变，并随噪声暴露后时间的延长发生变化[5]。此外，赵久晗等[6]用水杨酸钠(350 mg/kg)诱导建立大鼠耳鸣动物模型，并采用玻璃微电极单细胞内方式记录听觉皮层神经元的电生理变化，结果显示水杨酸钠耳鸣模型组动物的皮质中约1/3听觉皮质神经元对声音刺激表现为持续性反应，有1/3神经元表现为阵发性反应，另1/3的神经元表现为间歇性反应，也说明了水杨酸钠诱导耳鸣大鼠听觉皮质中的持续性反应神经元的电生理变化可能与耳鸣相关。Mahlke等[7]则发现在听觉系统的丘脑皮质回路内，耳鸣相关活动的增加是由于中枢神经系统代偿外周神经输入的减少，最终导致听觉皮质的自发放电活动增加，进而引起耳鸣感知。

长期使用水杨酸钠会永久性地降低机体耳蜗复合动作电位的幅度，其电位损失主要是在低频区和高频区，而中间频率区(10～20 kHz)的损失最少[8]，另有研究记录大鼠的外侧杏仁核以及听觉皮质在水杨酸盐处理前后的功能变化，发现神经元的活动在低于10 kHz或高于20 kHz的频带停留在低强度，但是在中间频带(10～20 kHz)的活动却极大增强，而中间频带与耳鸣音调相关[9]；并且这些频率相关的变化导致来自很多外侧杏仁核神经元的频率感受区频率响应函数(FRF)向10～20 kHz频带迁移，因此放大了这一区域的活动。当用微量注射器向杏仁核注射水杨酸盐时，在明显增加听皮质(AC)局部电位幅度的同时选择性地增强了AC神经元在中间频带的活动性。上述研究表明，系统性运用水杨酸盐能够诱导杏仁核中的过度神经活动以及音质转变，向杏仁核中注入水杨酸盐能明显提高AC的发声活动，这种改变可能增加耳鸣的感知力。水杨酸钠诱导的AC过度活动起源于中枢神经系统，杏仁核会加强这些作用。水杨酸钠能诱导AC的音质变化，推测与神经相关的耳鸣是由特定频率决定的耳蜗功能损失以及中枢神经系统的过度活动造成的。

畸变产物耳声发射(distortion production otoacoustic emissions，DPOAE)有良好的频率特性，可反映听毛细胞在相关频率上的功能状态，是评估耳鸣程度(无听力障碍)的一个较好的工具[10]。DPOAE的测试对反映听力损失的频率成分有临床意义。有学者对160例听力正常伴耳鸣的患者进行DPOAE测试，以120例听力正常且无耳鸣的健康者为对照组。耳鸣组中，DPOAE测试在各频率点的检出率均显著低于对照组[11]。耳鸣组经过治疗后，耳声发射在高频段的反应幅度明显提高，由此得出结论：耳鸣的产生可能与耳蜗外毛细胞早期损伤导致的高频听力损失相关[11]，DPOAE检测可反映早期耳蜗病变并可作为耳鸣患者的一种客观检查方法。

临床研究表明听觉皮质电刺激(ACES)在抑制患者耳鸣方面有良好的应用前景，实验结果证明对听觉皮质的刺激明显抑制了耳鸣现象，但ACES并不能在没有发生耳鸣现象的动物模型中起到改变作用[12]，这些结论表明耳鸣可能更多的与听力中枢的相关进程相联系而不仅是外围水平的听力损失，电刺激对耳鸣的作用可能与恢复耳鸣造成的听觉系统异常改变相关。

2 耳鸣相关神经递质的研究进展

2.1 兴奋性及抑制性氨基酸的可塑性渐变 众所周知，听觉通路中神经元活动是通过兴奋和抑制传入来调节的，兴奋和抑制的失平衡可能是导致耳鸣的主要原因。谷氨酸是中枢神经系统中最重要的兴奋性神经递质，在听觉系统有广泛分布。Potashner等[13]发现单侧耳蜗损毁后，耳蜗核、橄榄耳蜗束以及中脑等组织中谷氨酸能神经递质释放增加，认为活跃的谷氨酸能神经活动与听力损失和耳鸣有关。谷氨酸受体分为两类：一类为离子型受体〔主要是N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)〕，其与离子通道偶联，形成受体通道复合物，介导快信号传递。Sahley等[14]发现在高压力时期耳蜗Ⅰ类听觉树突内生强啡肽介导的谷氨酸兴奋性中毒，将会使慢性的主观神经性耳鸣恶化，推测其可能机制为水杨酸钠通过增强谷氨酸对耳蜗的NMDAR的作用引起的一种急性的兴奋性中毒，导致耳蜗Ⅰ类听觉神经中枢性耳鸣；其次，强啡肽本身也可参与NMDAR介导的兴奋性中毒。后来的研究证实了上述观点：水杨酸盐能抑制耳蜗环氧酶，从而导致花生四烯酸的水平提高，而花生四烯酸作用于NMDAR可以增强NMDAR对谷氨酸的应答。另一类谷氨酸受体属于代谢型受体(mGluRs)，其与膜内G-蛋白偶联。这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应[15-16]。目前，声音诱发的听觉系统中神经元点燃抑制机制尚不明确，但这种抑制可能与在适当的声音掩蔽下减弱或消除耳鸣的现象有关。Voytenko等[17]研究发现声刺激能引起70%下丘神经元自发点燃被抑制，但这种抑制可以被Ⅰ型mGluRs拮抗剂逆转。因而Ⅰ型mGluR有望成为治疗耳鸣的新靶点。Farazifard等[18]研究表明，应用Ⅱ型mGluRs激动剂可以同时阻断α-氨基-3羟基-5甲基-4异恶唑受体(AMPAR)介导的兴奋性突触后电位(EPSCs)和γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)介导的抑制性突触后电位(IPSCs)，且这种现象可被Ⅱ型mGluRs拮抗剂逆转，其研究还表明下丘Ⅱ型mGluRs可能通过突触前抑制减少递质的释放，而同时调节谷氨酸能和氨基丁酸能的突触传递。另外，研究还发现Ⅱ型mGluRs激动剂对神经元点燃没有作用，相反其拮抗剂能够提高48%下丘神经元的激活，表明Ⅱ型mGluRs在调节下丘神经元的兴奋性方面发挥着重要作用[17]。此外，Ⅲ型mGluRs则主要是维持兴奋性突触作用于下丘分泌素神经元的紧张性抑制作用，而下丘分泌素神经元在调节下丘兴奋中发挥着重要作用[19]。

为了代偿外周传入信号的减少，中枢神经系统除了正调节兴奋性神经递质及其受体的含量外，还会负调节抑制神经递质以及其受体的含量，这种代偿导致的可塑性改变无疑也与耳鸣产生有关。γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸是主要的中枢性抑制性神经递质。GABA主要存在于听觉通路中的耳蜗、耳蜗核、下丘和听觉皮质。王丰等[5]应用噪声暴露导致豚鼠耳蜗损伤，噪声暴露后1、11、21 d组中，GABA和GABAAR的含量明显减少。Argence等[20]发现在进行单侧听力剥夺实验中，对侧下丘谷氨酸脱羧酶67(GAD67)表达明显下降，而谷氨酸脱羧酶能催化谷氨酸脱羧形成GABA，这可以间接表明在对侧下丘发生了GABA的下调。Sun等[21]发现在听觉皮质应用GABAAR拮抗剂后，听觉皮质长时程增强(LTP)幅度显著升高，单神经纤维自发的和诱发的放电活动也明显增加。而在耳蜗损伤后，于动物听觉皮质再用GABAAR拮抗剂，LFP很少或几乎无变化，也表明耳蜗损伤能降低GABA介导的抑制作用。以上实验结果反映了机体通过下调GABA神经递质及其受体以代偿耳蜗切除后传入信号的减少。而与上述现象相符合的是在水杨酸钠诱导的耳鸣大鼠实验中发现，水杨酸钠可以下调大鼠耳蜗神经节谷氨酸脱羧酶的产生[22]，并使听觉通路上各级神经元GABAAR结合位点数量显著降低[23]。

脑干听觉传导通路的有关核团中，抑制性的甘氨酸能突触在听觉信息的处理中有重要作用。番木鳖碱(strychnine)能和甘氨酸受体特异性结合，定量分析番木鳖碱可以检测甘氨酸受体的活性和表达，Suneja等[24]应用此法来检测甘氨酸的含量，发现在单侧耳蜗损毁后再损伤同侧的腹侧耳蜗核和上橄榄，甘氨酸受体的含量下降，在同侧的耳蜗背核和对侧腹侧耳蜗核前部，该受体与番木鳖碱的结合也表现不足。后来Yan等[25]研究发现当加入蛋白激酶C(PKC)激动剂、蛋白激酶A(PKA)激动剂、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(calciumcalmodulin-dependent protein kinase，CaMKⅡ)抑制剂后能够使甘氨酸受体恢复表达。Zhang等[26]发现当单侧耳蜗损毁后，耳蜗背核内的甘氨酸和内侧核的梯形体内的GABA含量下降，但当使用PKC抑制剂后可以逆转这种变化，这表明在这些核团中一些突触PKC起负调节甘氨酸和GABA的作用，可以通过限制PKC的活性来改善耳鸣症状。

2.2 乙酰胆碱及其受体变化与听觉中枢可塑性 乙酰胆碱是一种在中枢可塑性方面扮演重要角色的神经递质。听觉皮质接受来自基地前脑的胆碱能神经支配，耳蜗接受来自上橄榄复合体胆碱能神经纤维的支配，而大部分剩余的听觉通路则接受脑桥中脑被盖区的核团支配。乙酰胆碱受体主要有N受体和M受体两类。乙酰胆碱N受体在听觉传出系统和橄榄-耳蜗束通路上发挥着重要作用，而听觉传出系统和橄榄-耳蜗束的功能是调节外毛细胞对宽频声音和噪声环境下声音感觉的处理。已经有研究表明，乙酰胆碱N受体(主要是α9和α10)通过突触中的钙库、第二信使信号传导系统等作用来调控听觉传出系统的功能；且外毛细胞的替代和补充机制也由α9和α10受体通过突触的钙库、第二信使传导系统和直接蛋白-蛋白相互作用来介导，这种蛋白-蛋白相互作用中的一种鞘脂激活蛋白原是皂苷的前体，而皂苷可以参与细胞死亡的预防，这提示α9和α10受体可能成为治疗各种耳疾的潜在靶点。除了α9和α10受体外，α7受体在听觉系统中的表达及功能研究也越来越受关注[27]。Morley等[28]发现α7受体的mRNA和蛋白在耳蜗核、下丘、内侧上橄榄核、外侧上橄榄、外侧丘系腹核及上橄榄旁核的特定区域都有表达，认为乙酰胆碱N受体在信号转导和细胞内钙离子的调控方面发挥着重要作用，而α7受体则能同步突触活动和稳定突触，这使其在听觉系统可塑性平衡调节中发挥主要作用。Rogers等[29]研究还发现在小鼠听觉系统发育过程中α7受体在神经细胞和非神经细胞都有表达，认为α7受体可能通过多种途径影响听觉功能。较多研究均证明，α7受体分别在神经细胞和非神经细胞上均有表达，特别是在神经生长发育、信号传递和炎性反应等多个方面具有调节作用，如在动物模型中α7受体激动剂能改善感觉门控和提高认知能力，现已是治疗癫痫、精神分裂症、帕金森综合征的研究热点[30-32]，目前已知，α7受体功能与快速去敏化(desensitize rapidly)和升高Ca2+∶Na+渗透比有关[32]。Martin等[33]研究证实α7受体激活剂能提高精神分裂症患者P50听阈和认知度，并认为其可能与提高GABA的释放有关，推测α7受体可能对耳鸣具有治疗作用。

耳蜗核突触乙酰胆碱M受体参与调控神经元自发放电。Jin等[34]用非选择性毒蕈碱的受体拮抗剂1—[N-甲基-3H]东莨菪碱来验证耳蜗损毁对M受体的影响，发现在正常小鼠组，拮抗剂在耳蜗背核的颗粒区结合最强，随后是在梭形细胞，耳蜗背核的深层，但是在耳蜗核的前腹侧和后腹部结合的很少；然而，在进行单侧耳蜗损毁以后，在耳蜗神经核的前腹侧和耳蜗后腹部，以及与其有联系的损伤侧颗粒区与拮抗剂结合的受体逐渐增多。以上结果表明耳蜗损伤后，耳蜗核乙酰胆碱M受体发生了可塑性变化。另外Godfrey等[35]研究发现，噪声暴露导致耳鸣的仓鼠的耳蜗核的颗粒区，上橄榄的背侧区和听觉皮质，乙酰转移酶的活性明显增强。乙酰转移酶能催化胆碱转化为乙酰胆碱，说明在这些区域发生了乙酰胆碱的上调。Miko等[36]最近得出结论，乙酰胆碱还能通过对氨基丁酸能的下丘细胞作用或通过影响下丘突触而影响下丘的兴奋性。

2.3 五羟色胺(5-HT)及其受体与中枢神经可塑性变化 5-HT能神经元的胞体通常位于听觉系统以外，但5-HT能神经纤维末梢广泛存在于中枢神经系统的大多数听觉核团如耳蜗核、下丘、外侧丘系核和上橄榄复合体，故5-HT能神经纤维的主要作用是对声音觉察并进行调控。在水杨酸盐诱导的沙鼠耳鸣模型中，中缝背核的神经元被激活，这些神经元中有一半是血清素能神经元，表明5-HT在中枢性耳鸣形成机制中起重要作用。Caperton等[37]发现水杨酸盐诱导的耳鸣能激活血清素能神经元中的有喙血清素细胞群，包括中缝背核细胞群。认为这些神经元的激活不直接影响耳蜗的功能，而是影响与耳鸣相关的听觉区域或非听觉区来产生耳鸣感觉，如：激活的有喙血清素能神经元，通过对边缘系统的信号输出导致产生耳鸣感觉，同时也导致耳蜗背核、下丘和听觉皮质极度活跃。另外Wang等[38]研究表明，5-HT能显著升高大鼠下丘GABA能自发神经突触后电流(sIPSCs)，而水杨酸钠能够通过压抑突触前GABA神经元的自发放电而抑制GABA能自发抑制性突触后电流。Miko等[36]随后发现用相应的拮抗物阻断mGluRs，乙酰胆碱，GABAAR和甘氨酸受体会导致下丘动作电位增益提高，然而，当用拮抗剂阻断离子型血清素3受体〔5-HT(3)R〕时，该动作电位增益会被阻断。这些结果表明5-HT受体在调节神经元的兴奋性和抑制性中起重要作用。

5-HT对不同类型的神经元作用不同，或兴奋或抑制，这可能与不同类型受体分布不同有关系，赵德安等[39]应用免疫组化方法发现，水杨酸钠诱导的耳鸣大鼠组的5-HT1B受体表达低于空白对照组和0.9%氯化钠溶液组；而耳鸣组5-HT2C受体的表达显著高于空白对照组和0.9%氯化钠溶液组。这表明5-HT1B受体与5-HT2C受体可能是一对作用相反的受体。此外，Hurley等[40]认为下丘神经元中突触前5-HT1B受体能下调GABAAR介导的抑制作用，导致一些神经元诱发活动水平的提高。临床上许多被用于预防和急性治疗偏头痛的5-HT1B受体兴奋剂对耳鸣也具有治疗作用，其药理作用可能是通过作用于5-HT1B受体自身受体强烈地抑制5-HT的释放。另Yu等[41]应用全细胞膜片钳技术检测小鼠耳蜗神经节神经元的对外钾电流变化，发现当应用了5-HT后对外钾电流瞬间增高，但当使用5-HTR1A阻断剂后，则抵消了5-HT的增强作用，这说明5-HTR1A在听觉传导通路中也发挥重要作用。可以推论，水杨酸钠诱导耳鸣大鼠的5-HT发生变化时，还可通过下调受体5-HTR1B和5-HTR1A水平，上调受体5-HTR2C水平等对大鼠听觉通路5-HT系统产生影响，从而导致耳鸣产生。

3 与中枢神经可塑性变化相关的基因表达情况

研究表明，由于听力损失而导致听觉中枢功能改变时，听觉中枢的相关基因发生了可塑性的变化。早期即刻反应基因c-fos能够反映中枢神经系统功能活动的变化，被普遍认为与中枢神经系统的功能可塑性有关。王元坦等[42]认为c-fos能够反映中枢神经系统功能活动的变化。贾明辉等[43]通过检测神经元功能可塑性标记物即刻反应基因c-fos，发现耳鸣大鼠听觉皮质中c-fos表达明显增多，提示耳鸣大鼠听觉皮质中发生了功能可塑性改变，这种改变可能在耳鸣的发生发展中起重要作用。Mahlke等[7]研究发现c-fos和活性调节的细胞骨架蛋白Arg3.1免疫反应性神经元(immunoreactive neurons，IRN)在由水杨酸钠诱导耳鸣模型后的杏仁核中的含量相比声音刺激或者0.9%氯化钠溶液注射有大幅度的增加，而在下丘c-fos IRN的数量在注射水杨酸钠后明显降低。在耳蜗腹侧核c-fos IRN经常在听觉刺激后或者注射0.9%氯化钠溶液之后出现，然而，在注射水杨酸钠以后均不表达。由此推测c-fos和c-fos IRN在耳鸣诱导处理后的特异性出现，以及在听觉皮质以及杏仁核中的共同表现可能是耳鸣相关的一个重要的特征。Tan等[44]监测了创伤后中枢神经系统中可塑性变化在分子水平的变化，结果c-fos和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)基因在螺旋神经节表达增加，Arg3.1/arc和BDNF(稍后)在听觉皮质表达下降。下丘层面自发性地出现电脉冲活动，同时在下丘可以发现大量增加的BDNF和GABA兴奋性神经元，这些数据清楚地表明Arg3.1/arc和BDNF在调节创伤性诱导的听觉系统功能活动改变以及与神经系统功能可塑性反应方面有重要的作用。

同样作为早期即刻反应基因家族成员的活性调节的细胞骨架蛋白Arg3.1在中枢可塑性变化中也起到了很大作用。Panford-Walsh等[45]使用反转录酶连锁反应，原位杂交以及免疫组化等技术检测耳蜗核局部以及系统性应用水杨酸钠后，得到了一个明确的现象，即BDNF mRNA在耳蜗神经节表达增加，而Arg3.1在听觉皮质的表达则明显降低。而在局部使用GABAAR调节物质咪达唑仑不仅逆转了BDNF在耳蜗核的表达，同时也减少了Arg3.1在皮质的表达，表明在耳蜗核中BDNF表达的同时也触发了Arg3.1在听觉皮质表达的减少。不仅如此，局部咪达唑仑的使用在动物实验中成功地减少了耳鸣的感觉，这些发现也作为了Arg3.1和BDNF是听觉系统中活性变化的标志物的有力证据。有学者对耳鸣患者血浆中BDNF的水平做了一个评估[46]，该评估在43名耳鸣患者和30名健康人之间进行，耳鸣的严重程度以及情绪变化通过耳鸣残疾评估量表和医院焦虑和抑郁量表来评估，发现血浆中BDNF水平随着耳鸣的严重程度变化，这也说明了血浆中BDNF水平可作为客观评价耳鸣的一项指标。

胡守森等[47]通过观察水杨酸盐诱导的慢性大鼠耳鸣模型听觉皮质早期生长反应基因-1(early growth response gene-1，Egr-1)的表达，结果慢性注射3、7、14 d组大鼠听觉皮质的Egr-1 mRNA及其蛋白表达水平较正常对照组低；急性注射2 h组、停药后恢复14 d组、恢复28 d组大鼠听觉皮质Egr-1 mRNA及其蛋白表达水平与正常对照组间无明显差异，表明长期注射水杨酸盐导致耳鸣的大鼠听觉皮质中与中枢神经可塑性密切相关的Egr-1基因表达可逆性下调，听觉皮质神经元发生了可塑性改变，据此推测听觉皮质神经元可塑性改变可能参与了耳鸣的形成和发展。Oh等[48]切除双侧耳蜗后，发现听觉皮质内早期即刻反应基因(Egr-1、2、3、4、c-fos等)和神经可塑性相关基因(活性调节的细胞骨架蛋白Arc、突触回蛋白1、BDNF等)在2周的时候表达下降，然后在第4周又上升，神经传递相关性基因(Gabra5、Chrnb3、Chrne等)在12周时表达下降。这些基因表达的上升和下降正好和耳鸣的发生过程相符合，故可认为耳鸣的发生与基因表达的可塑性可能有较大关联。

综上所述，中枢神经可塑性变化可能是耳鸣发生的重要机制之一，现有研究均提示，在耳鸣情况下听觉通路的电生理，递质以及相关基因表达均发生了可塑性改变。因此，深入了解耳鸣的发生机制有望为临床耳鸣治疗提供新的作用靶点和寻求新的干预策略。

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