病毒性心肌炎的研究进展

戴 娜 卜丽梅 付 军

(吉林大学第一附属医院，吉林 长春 130012)

心肌炎分类方法颇多，病毒性心肌炎(VMC)是最常见类型。在20世纪90年代，随着聚合酶链反应(PCR)及原位杂交法等分子生物学的发展，大大提高了诊断VMC特定病原体的能力。VMC临床表现可从无临床症状到心律失常、心源性休克、心力衰竭，甚至猝死轻重不一，易于误诊。

1 发病机制

VMC为病毒引起的自身免疫性疾病，可发展至扩张型心肌病〔1〕。在病毒感染的第一期，随着心肌细胞的溶解出现病毒血症，继而激活包括自然杀伤细胞、γ干扰素和一氧化氮等一系列固有免疫反应，随后抗原提呈细胞吞噬释放的病毒颗粒及心脏蛋白质，并将其移出到局部的淋巴结，大多数病人会在此阶段痊愈，仅有一小部分会进展到第二阶段-心肌损伤阶段，在此阶段，特异性T细胞和抗体指向病毒和肌球蛋白、β1受体(抗心肌抗体)等心脏表位物质，而导致一个强大的炎性反应〔2，3〕。对于其中大多数病人，病原体能够被清除及免疫反应下调，只有极少数患者病毒感染和炎症反应会持续存在，并进展到炎症性心肌病，它是扩张型心肌病的一种类型。通过长期随访VMC患者，发现近21%的患者发展为扩张型心肌病〔4〕，并且通过PCR技术检测到病毒基因组的心肌炎患者中有67%出现自发性的左心室功能减退〔5〕，可见扩张型心肌病是心肌感染后的晚期阶段。从急性心肌炎到扩张型心肌病，多种作用机制被提出，但自身免疫反应是公认导致心肌严重损伤的决定性因素。Bowles等〔6〕通过对1988年到2000年间的624个感染心肌炎患者的活体组织切片分析，发现腺病毒成为最常见病原体，尤其多见于儿童〔5〕。细小病毒B19是最常见的病原体，通过损伤心肌内皮细胞常引起类心肌梗死样的心肌炎，表现为剧烈的胸痛，心电图ST-T段改变和血清肌钙蛋白I和T的明显升高。丙型肝炎病毒及甲型H1N1病毒引发的急性心肌炎也常有报道。

2 临床表现及体征

大多数VMC的患者没有临床症状或症状轻微，部分患者可出现从非特异的心电图异常、轻度病毒感染前驱症状到急性血流动力学损害或猝死。VMC最常见的病毒感染前驱症状为呼吸系统和胃肠道的症状，有研究显示，72.0%患者有呼吸困难，32.0%有胸痛，18.0%有心律失常〔7〕；VMC亦常表现为伴有左心室正常或扩张及不稳定血流动力学的心力衰竭的急性进展(通常小于2 w)，其多见于急性淋巴细胞性心肌炎、坏死的嗜酸性粒细胞心肌炎及少见的巨细胞病毒性心肌炎患者；极少数的病人会随急速加重的临床症状及严重不稳定的血流动力学出现暴发性的心肌损害，这类患者通常需要血流动力学的支持来渡过急性期，然而其临床预后却常好于临床进展缓慢的急性心肌炎患者〔8〕；巨细胞病毒性心肌炎是较少见类型，其主要以左心室扩张，新出现的室性心律失常、高度房室传导阻滞以及经标准抗心衰治疗1～2 w后未取得疗效的心力衰竭为特征，其在心肌炎的预后中是最差的〔9〕；VMC也可表现为急性心肌梗死样症状，如急性胸痛、快速型心律失常或猝死，笔者近期于老年病房收治多例此类VMC患者，但冠状动脉造影结果是正常的。VMC的体征表现亦是多变的，包括心动过速、心尖第一心音明显减弱、舒张期奔马律、心包摩擦音、心脏扩大、充血性心衰或阿斯综合征等，对疾病的诊断有一定的提示价值。

3 诊断方法

我国目前仍使用1999年制订的VMC诊断标准〔10〕。心电图、超声心动图、血清肌钙蛋白、心脏磁共振为初步诊断提供依据。VMC目前诊断方法及相关评价如下。

3.1心电图 VMC诊断目前仍以临床表现为主，而常规心电图(ECG)检查则是筛查、协助诊断VMC的重要依据之一。ECG的改变主要表现为非特异性的ST-T改变，Q-T间期延长，各种心律失常，其中窦性心动过速、期前收缩、房室、束支传导阻滞多见，且以上改变常2种以上同时存在，严重时心肌细胞变性坏死时，可出现心肌缺血性的ECG改变，包括ST段抬高或降低、T波倒置、R波递增不良以及Q波的出现，当老年患者出现此类ECG改变，且有前驱感染史时定要警惕VMC。对疑似VMC患者常规行24 h动态心电图(DCG)检查，能够弥补ECG记录时间偏短等不足，可提高间歇性心律失常和一过性心肌缺血的检出率，有助于VMC的确诊。DCG检查对VMC的检出率为82.4%，较常规ECG的47.1%明显增高〔11〕。

3.2血清学检测 临床疑诊心肌炎时，确诊试验通常从血清学开始，主要包括心肌酶谱检测、肌钙蛋白I或T、BNP及NT-proBNP、C反应蛋白、血沉、病毒血清学等，近年，抗心肌抗体、细胞因子及血清心脏型脂肪酸结合蛋白定量测定亦逐渐受到重视。这些血清学检测是目前诊断心肌炎最为重要的临床客观诊断依据，但却有较大局限性，绝大多数患者就诊时已经错过检查最佳时间窗，导致检查结果阴性，或该标志物本身缺乏特异性(如C反应蛋白)，使心肌炎的诊断缺乏重要依据。

3.3超声心动图 超声心动图是心肌炎诊断过程中极为重要的一项检查，通过其评估左心室的功能来排除引起心衰的其他原因，像瓣膜性、先天性以及淀粉样心肌病。心肌炎的超声心动图常表现为伴或不伴心包积液的弥漫性室壁运动异常，尽管心肌炎的超声心动图表现不是特异性的，但是通过对结果的认真回顾、分析，可提示VMC的诊断，并指导治疗和决定预后。Felker等〔12〕提出的超声心动图标准能够帮助鉴别暴发性心肌炎和急性心肌炎。暴发性心肌炎常表现为近似正常的左心室舒张末径和增加的室间隔厚度，而急性心肌炎的左心室舒张末径明显扩大。并且研究发现经治疗6个月后：暴发性心肌炎比急性心肌炎患者有着更明显的心功能改善；伴有右心室功能不全的心肌炎患者易进展到需要进行心脏移植救治或死亡〔13〕。

3.4核医学99Tc-MIBI心肌灌注断层显像、67Ga显像等核医学作为一种无创、安全的影像学检查方法，能直观探测心肌损伤和心肌坏死，在心肌炎辅助诊断、发现心肌炎后心肌病以及预后随诊中扮演重要角色，具有一定的临床应用价值，但由于其对不同原因引起心肌损伤识别缺乏特异性、易出现假阳性，对心肌炎的诊断还应密切结合临床及其他实验室检查〔14〕。目前虽国内应用较多，但因尚未开展大规模的心内膜活检技术而没有得到国外学者认同。

3.5心脏磁共振成像 心脏磁共振成像(CMR)已逐渐成为心肌炎诊断中高灵敏度和特异性的工具。CMR不仅能够识别心肌炎患者的心脏功能和形态异常，而且能够直接观察心肌细胞及间质水肿、毛细血管渗漏、充血、细胞坏死及纤维化瘢痕形成等病理改变。VMC患者因细胞膜的破坏使钆元素在细胞中得以扩散，导致组织水平浓度的增加，从而形成显著的对比增强；心肌延迟增强成像还可特异性地反映心肌坏死和纤维化等不可逆性的心肌损伤，并且能够鉴别心肌缺血性(心内膜下区域肯定受累)与非缺血性损伤〔15〕。Codreanu等〔16〕研究指出，心肌炎患者的延迟强化多位于左心室下外侧壁心外膜下，也可表现为不同程度的透壁性强化，通常心内膜下不会单独受累，而心肌梗死患者的延迟强化则首先出现于心内膜层。CMR以可多个序列联合成像的高准确性、可重复性、无创性等优点，未来可能成为可疑心肌炎患者的标准影像学检查〔17〕。CMR还可对心内膜活检进行组织定位。

3.6心内膜心肌活检 2007年美国心脏病协会(AHA)等联合制订了心内膜心肌活检在心血管疾病中应用的评估指南，其中有两种情形为暴发性心肌炎及巨细胞病毒性心肌炎的常见临床表现，为心内膜心肌活检Ⅰ类推荐(Ⅰ类推荐，有证据或共识认为有益、有用及有效)：①疑诊暴发性心肌炎，新近发生、小于2 w的不能解释的心衰伴正常心脏大小或左心室扩大且合并血流动力学障碍；②疑诊心肌炎，合并不能解释的、新发生的心力衰竭，持续时间大于2 w而小于3个月，伴有左心扩大、室性心律失常或房室传导阻滞(二度Ⅱ型及三度)，治疗1～2 w仍无效果的患者〔18，19〕。若无上述两种情形，如何把握活检指征尚未得到证实。

4 治 疗

大多数VMC患者经支持治疗可痊愈；对伴有心衰症状的患者，可按标准抗心衰方案进行治疗，但对于该方案，何种条件、何种时机使用，以及何时停用仍缺乏循证医学证据；对于那些给予最佳药物治疗，病情却仍恶化的暴发性心肌炎患者，大量临床试验已证明主动脉内球囊反搏、心室辅助装置以及体外膜氧合器等机械循环辅助可纠正血流动力学紊乱，为心脏移植提供重要的时间过渡和机会，有助于降低病死率〔20〕。对于老年患者，目前新近发展的免疫及机械循环支持疗法，鲜有报道对其有限制性，且国内较多研究显示激素治疗对老年重症心肌炎疗效甚好〔21〕。

4.1一般治疗 VMC患者应当尽早卧床休息，限制重体力活动6个月以上，而且仅当通过超声心动图证明左心室大小和功能已恢复正常，及在运动试验和DCG检查中无有意义的心率失常，并经全面、谨慎的评估后方可恢复正常活动〔20，22〕。治疗老年人VMC时卧床休息更要严格，由于老年VMC的心肌细胞康复更新过程慢，故其疗程一定要长，治疗要彻底。

4.2营养心肌 1，6二磷酸果糖、辅酶Q10、极化液、ATP、辅酶A、维生素C、B族维生素等均有营养心肌，改善心肌代谢的作用，及早应用，大多数患者可取得明显临床疗效，对于老年患者，定要强调早期使用。

4.3中医药治疗 中医药治疗病毒性心肌炎具有多靶点、多环节综合作用，有良好的临床疗效。国内众多研究者采用单味中药黄芪、三七，复方中药小柴胡汤，中西药结合等都取得了良好疗效〔23，24〕。中药治疗能从整体上提高或调整免疫功能，清除或防止病毒感染，减轻病毒对心肌损害，对并发症也能给予整体治疗〔25〕。研究显示对于老年患者，中西医结合抗病毒疗效更优〔26〕。目前我们应进一步加强中西医结合治疗方法的紧密结合，深入对发病机制的探讨，注重制定严谨的科研设计方案，统一诊断及疗效评定指标，促进规范化、合理化用药是今后研究的重点。

4.4免疫治疗及抗病毒治疗 免疫抑制剂对过敏性心肌炎以及与全身性疾病有关的心肌炎(红斑狼疮、结节病等)疗效肯定。巨细胞病毒性心肌炎患者应用泼尼松和环孢霉素治疗后可显著的延长进行心脏移植的过渡期，已成为应用免疫抑制剂的绝对适应证〔9〕，最近CD-3单克隆抗体疗法也在此类患者中取得成功尝试〔27〕。对于急性淋巴细胞性心肌炎，除了支持治疗目前未有确切的新进展，而对于炎症性心肌病，抗病毒药物、免疫抑制剂、免疫调节剂正在不断求证、探索当中。干扰素在病毒感染时充当自然防御的角色，其与疾病的自限性密不可分。应用外源性的β干扰素可诱导细胞产生免疫反应而自动清除病毒，但目前其对于慢性病毒感染的疗效并未得到认可。MTT和IMAC试验及纽约心脏协会进行的2个随机试验表明免疫抑制剂的治疗是把双刃剑，它可能会促进患者病毒的持续感染〔28，29〕。最近TIMIC研究表明，对于炎症性心肌病患者答案是肯定的，这个单中心随机试验是通过对两组炎症性心肌病患者随机应用泼尼松、硫唑嘌呤和安慰剂对照进行治疗，结果都收到了常规的疗效，但是使用免疫抑制剂治疗的患者于6个月后左心室功能得到明显的改善，这个试验成为免疫抑制剂治疗炎症性心肌病的一个转折点〔29〕。但左心室射血分数短期的增加可能与长远的死亡风险以及发展成为需心脏移植的扩心病是无关的，仍需大量前瞻性随机试验来证实。

5 小 结

VMC在临床诊断和治疗中仍面临着巨大的挑战，且随着老年患者发病率增加，与急性心梗的易混性，更易造成误诊。其发病机制也是涵盖了直接的心肌损伤到局部或全身性的免疫损害。病毒的变异及境内外人口的高流动性导致心肌炎的病毒谱不断发生变化。MRI对于急性心肌炎患者的诊断、随访及对心内膜活检的组织定位已成为重要的检查手段。心内膜活检仍是伴有传导紊乱和恶性心律失常，可疑为巨细胞病毒性心肌炎，以及通过标准抗心衰治疗未见疗效的患者绝对适应证。除外巨细胞病毒性、过敏性及与全身性疾病有关的心肌炎，支持治疗仍旧是心肌炎的经典治疗原则，以此为基础的治疗方式也有了很大进步，免疫疗法和抗病毒治疗的有效性给重症心肌炎患者带来了曙光，机械循环支持治疗得到了长足发展。根据文献报道，老年患者作为VMC相对少见群体，确诊、治疗未有明显特殊性，未来主要任务是结合分子免疫学方法、MRI等技术提高心肌炎的诊断水平。当然，有效的治疗、降低暴发性心肌炎猝死率及慢性心肌炎病毒持续感染率亦是有待探索的重要方向。

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