乳腺癌前病变临床分型标准化研究进展

陈瑞雪 廖 锐 梁世杰 别凤杰 马凯敏 叶仲秋 马 民

(暨南大学医学院，广东 广州 510632)

近年来，乳腺癌在全球女性的恶性肿瘤相关死亡原因中位列第一，且乳腺癌的发病率呈明显上升趋势〔1〕。由美国国家癌症研究所(NCI)统计的美国癌症监测、流行病学及最终结局规划项目(SEER)数据库资料显示，女性60岁后乳腺癌发病率逐渐升高。虽然乳腺疾病发病年龄年轻化，但总体来说，中老年女性仍是患乳腺疾病的主要人群，且乳腺疾病恶性化程度高于其他人群。目前，乳腺癌的诊疗已取得了很大进展，一系列研究表明〔2,3〕，在乳腺癌发生前进行预防治疗，可有效降低乳腺癌的发生率。因此，对乳腺癌前病变的明确诊断和治疗尤为重要。目前，临床关于乳腺癌前病变的诊断尚未形成统一的标准，本文参考2012年版WHO《乳腺肿瘤组织学分类》，从以下几个方面对乳腺癌前病变作了分析。

1 乳腺癌前病变和乳腺增生症

1．1乳腺癌前病变 WHO规定，疾病发展成为癌肿的可能性超过20%，则属癌前病变。疾病发生癌变的危险性尚不能正确估计，国内公认的对于乳腺癌前病变的定义是〔4〕：病理学上一般把某些在组织形态学上有一定程度异型或增生活跃，且经随访有一部分发展成癌的乳腺增生性病变称为乳腺癌前病变。可见对于乳腺癌前病变的确诊，除病理学诊断外，长期妥善的随访是非常必要的。

1．2乳腺增生症 乳腺良性增生性病变为一类综合性疾病，国内统称为乳腺增生症，WHO肿瘤分类称为纤维性囊肿病、乳腺结构不良症等。根据1997年中华病理学会推荐方案〔5〕，乳腺增生症按组织学分类有5种类型：囊肿为主型、腺病为主型、纤维腺瘤样结构为主型、导管内乳头状瘤病为主型和不典型增生。2003年WHO《乳腺组织学分类》已摒除了乳腺增生症、乳腺纤维囊性病、乳腺结构不良等病名〔6〕，而命名为乳腺不同组织的增生性病变或瘤变，包括导管内增生性病变、小叶内瘤等。所以，临床对乳腺良性增生病的诊断也应区别不同类型，采取相对应的治疗方案，以取得更好的疗效。

1．3二者与乳腺癌的关系 上世纪末，Lakhani〔7〕提出并证实了乳腺癌的发生是多阶段发展模式，即乳腺组织经过“正常→一般增生→非典型增生→原位癌→浸润性癌”这个一谱带式的病理过程。其中“非典型增生”阶段在某些因素作用下可发生癌变，在其他情况下，则是可逆可恢复的，称为癌前病变。

病理学上，非典型增生是指乳腺导管及小叶上皮细胞的异常增生，组织结构及细胞形态呈异型性，肌上皮细胞尚存。一般分轻、中、重度三级，细胞核异型越来越明显，核着色变深，染色质分布由均匀到不均。临床根据癌前病变10～20年发生癌变的危险性，由低到高将非典型增生性疾病分为轻、中、重度三类。将危险度是正常妇女的1.2～2倍的非典型增生性疾病，称为轻度癌前病变；将相对危险度为4～5倍的，称为中度癌前病变〔8〕。

2 乳腺癌前病变的分类

2．1组织学分类 从2003年版WHO肿瘤组织学分类乳腺肿瘤部分的内容，见文献〔6〕可知，只有浸润性癌才能称之为乳腺癌。学者们对乳腺癌前病变的具体内容一直有争论。其中，Costo等〔9〕研究并被公认的乳腺癌前病变有：(1)小叶及导管不典型增生；(2)柱状上皮不典型增生；(3)小叶原位癌；(4)乳头状病变；(5)增生性放射状瘢痕。刘标等〔10〕研究发现：随访资料显示柱状细胞病变和增生进展为乳腺癌的危险性非常低(相对危险度约1.5)，且有限资料提示平坦型上皮非典型性进展为浸润性癌是有可能的，但危险度比非典型增生要低很多。因此，不能认为平坦型上皮非典型性为癌前病变。Sanders等〔11〕发表了一项880例放射状瘢痕20年随访结果，其中7%的病人发生了乳腺癌,10年的相对危险度为1.82。发生乳腺癌的大部分(92%)同时存在有增生性病变。所以，此病发生癌变的危险性较低，不能判断放射状瘢痕属癌前病变。

2012年出版的《WHO乳腺肿瘤组织学分类》(第4版)中〔12〕，关于乳腺癌前病变的组织学分类包括：(1)导管原位癌(DCIS)；(2)小叶肿瘤：①小叶原位癌(LCIS)②非典型小叶增生(ALH)；(3)非典型导管增生(ADH)。

2．2临床分类 新版WHO的乳腺肿瘤组织学分类将乳腺癌前病变简化为乳腺导管、小叶的原位癌和非典型增生。因多数易癌变乳腺疾病均伴有非典型增生，临床对乳腺癌前病变分型，着重依赖于病理诊断。根据不同病理学诊断，并结合相关文献报道的癌变危险性，临床可分为以下几型。

2．2．1乳腺囊性增生症(DBCH) 为乳腺增生症的晚期阶段，临床可见乳腺内肿块为主要症状，乳痛不明显，与心情、天气、劳累有关。组织病理学可见几种不同病变，主要为导管扩张并囊肿形成、乳头状瘤变、囊肿性导管上皮增生和不典型增生、大汗腺样化生等，其中各种病变均有不同程度的非典型增生，尤其是导管或小叶上皮的重度非典型增生，极易导致癌变。因此临床治疗应控制DBCH的非典型增生程度。当非典型增生的异型性达到一定程度，且非典型增生细胞数超过一半时，应考虑诊断为导管或小叶原位癌。

2．2．2乳腺小叶原位癌(LCIS) 发生于乳腺小叶终末导管和腺泡的病变，未穿透基底膜，癌细胞局限于管泡内。此病缺乏临床症状，一般依赖病理诊断，LCIS的细胞形态与ALH、浸润性小叶癌(ILC)不易区别，明显的特征是：可见疏松排列的小细胞团，细胞大小形态一致，含丰富胞质，背景清晰等。朱思吉等〔13〕研究发现LCIS是乳腺癌的危险因素，LCIS病人患乳腺癌的风险每年约增加1%，终生风险为30%～40%，病人诊断为LCIS之后发展为浸润性癌的时间约为15～30年，因此应尽量做到妥善随访。

2．2．3乳腺导管原位癌(DCIS) 是指乳腺导管内上皮细胞异常增生癌变，未超出周围基底膜。临床表现为触诊时腺体增厚感，有时可不触及，部分病例自发性乳头溢液等。美国癌症联合委员会(AJCC)提出，癌细胞浸出管外1 mm,为微小浸润，提示有发生转移的可能。研究表明〔14〕，DCIS单纯局部切除术后复发率为8%～43%，且有半数发展为浸润性癌。可见DCIS发展成为浸润性癌的概率很高，因此应及时治疗。

2．2．4乳腺导管内乳头状瘤病(IDPN) 发生于大导管的乳头状瘤多为良性，发生于中小导管的乳头状瘤常多发，有较高恶性率。临床一般无自觉症状,肿瘤常不能触及,有文献〔15〕报道此病因乳头溢液而发现者较多。乳头状瘤通常为小的病变，直径不超过3 cm，若病变直径超过3 cm常提示为恶性肿瘤。发生于中、小导管的乳头状瘤病，其癌变率约为5%～10%〔16〕，但此病常伴有乳腺囊性增生病、乳腺小叶原位癌和乳腺导管原位癌，因此也归入癌前病变范围。

2．2．5乳头腺瘤(AON) 本病临床少见，是发生于乳头部导管的良性肿瘤，发病率不足乳腺良性疾病的1%。临床可见乳头红肿、糜烂、渗液、出血等，与乳头湿疹样癌(Paget's disease of the nipple)相似，常被误诊。病理学可见导管上皮乳头状瘤样增生或腺瘤样增生，伴不典型增生、坏死并沿乳管向表皮延展，破坏间质和皮肤。本病有相关文献〔17〕报道发生癌变的病例，且与乳腺癌关系密切，常合并存在。有文献〔18〕报道224例女性AON患者中37例合并乳腺癌，恶性化程度较高。值得注意的是，男性AON与乳腺癌并存率可高达50%。AON若病灶位较深时，可能提示恶性病变。因此，将此病也归为癌前病变。

3 小 结

综上所述，临床诊断乳腺疾病时，根据病理学所见，出现乳腺导管或乳腺小叶上皮的非典型增生，或乳腺导管、小叶内可见癌细胞、无浸润现象，即可诊断为乳腺癌前病变。根据乳腺不同组织病理学诊断，判断属何种疾病，如乳腺囊性增生病、乳腺导管内乳头状瘤病、乳腺导管原位癌、乳腺小叶原位癌和乳头腺瘤。不同癌前病变有不同的临床特征，治疗方案也应不同。在乳腺癌发生前，对疾病进行对应的治疗，可提高疾病治愈率。本文根据病理学和相关文献资料对乳腺癌前病变的临床分型进行了整理，对其标准化进行了探讨，为临床提供参考，并为以后的科学研究提供帮助。

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