中缝背核5-HT在创伤后应激障碍发病机制中的研究

关雅迪韩 芳*

（1 中国医科大学七年制，辽宁 沈阳 110001；2 中国医科大学组织与胚胎学教研室，辽宁 沈阳 110001）

中缝背核5-HT在创伤后应激障碍发病机制中的研究

关雅迪1韩 芳2*

（1 中国医科大学七年制，辽宁 沈阳 110001；2 中国医科大学组织与胚胎学教研室，辽宁 沈阳 110001）

中缝背核是位于脑干正中缝两侧的中缝核细胞群中的一员，其存在多种神经递质和神经肽，参与多种生理活动。本文主要叙述中缝背核中的5-羟色胺及其相关的神经递质和神经肽在中缝背核神经精神调节中的主要作用机制，及在创伤后应激障碍发病机制中的作用。

中缝背核；创伤后应激障碍；5-羟色胺

1 中缝背核的解剖与投射

中缝核是位于脑干正中缝两侧的细胞群，包括中缝隐核、中缝苍白核、中缝大核、中缝背核、中缝脑桥核、尾侧线形核、中间线形核和嘴侧线形核。其中的中缝背核（dorsal raphe nucleus，DRN）位于脑桥上端至中脑上下丘之间的中缝背侧区，分为腹侧部、外侧部和背侧部。中缝背核能够接收到上位脑、脊髓、内脏及躯体发出的纤维投射，也拥有向上位脑发出的上行投射和向脊髓发出的下行投射系统。中缝背核的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）纤维主要投射到前额皮质的外侧部、杏仁核、海马等处[1]。中缝背核脑啡肽能纤维向前脑投射，乙酰胆碱能纤维向下丘脑外侧核投射，下行纤维主要投射到孤束核、蓝斑和脑桥及延髓的网状核、三叉神经核及面神经核[2]。多种神经递质和神经肽存在于中缝背核之内，包括5-羟色胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素、一氧化氮合成酶等[3]。

中缝背核广泛地参与生理活动，例如：镇痛效应、学习记忆、神经精神调节、胃肠运动等。其中5-HT系统在中缝背核功能中起到重要作用。老鼠的中缝背核几乎拥有总5-HT的50%，是含有5-HT神经元最多的脑干核团[4]。5-HT是一种重要的神经递质，参与情绪，食欲，睡眠的调节，与认知功能、记忆和学习有关，与多种精神疾病的发生相关，包括抑郁症，情感障碍等。5-HT的代谢，受体、转运等方面的异常以及血清素基因多态性都是导致精神疾病的原因[5]。

现在已确定的5-HT受体亚型至少有14种，其中5-HT1A、5-HT2、5-HT3在精神疾病的发病机制中发挥重要作用。5-HT1A受体分为神经元前突触自身受体和神经元后突触受体，神经元前突触的自身受体分布于脑干中缝核5-HT神经元上，减少血清素神经元的放电频率，神经元后突触受体分布在在海马，大脑皮质和丘脑涉及情绪的区域[6]。试验表明5-HT1A受体基因敲除的小鼠易出现焦虑的行为。5-HT1A受体转基因小鼠的海马和纹状体处5-HT值升高，焦虑样行为降低[7]。这些发现进一步强调了5-HT1A受体在调节焦虑样行为的动态平衡中的关键作用。

中缝背核5-HT神经元发出轴突主要投射到海马及前额皮质的扣带，前缘和下边缘皮质区域。海马是5-HT以及所有边缘系统主要投射目标。中缝核发出的5-HT系统主要支配海马的CA1、CA3区和齿状回门区的腔隙分子层。这三个亚区主要与认知，情绪和食物摄取相关。在大鼠脑部5-HT轴突分布密度最高的是CA3区，齿状回和CA1区则分布较低[8]。因为几乎所有5-HT受体亚型都能在海马中发育和表达，所以5-HT系统对海马的调控是多样的。而前额皮质能够紧密连接皮层和皮层下结构，完成由上而下的高级任务，参与学习、记忆、分类及认知等活动[9]。因此DRN-5-HT在神经精神调节方面起到不可或缺的作用。

2 中缝背核与创伤后应激障碍

创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD），是由于对创伤、灾难等记忆的增强或记忆的缺陷，导致为适应环境而限制恐惧感的能力下降的一种精神疾病[10]。现有的研究表明PTSD的发生机制主要是皮质醇受体功能下降，加压素能及去甲肾上腺素能系统兴奋，以及5-HT能系统的缺陷，尤其是5-HT1A受体使5-HT对神经元活动的抑制作用减退。5-HT1A自身受体通过负反馈调节5-HT能神经系统，抑制5-HT的合成、转运及释放[11]。Luo[11]的试验表明 PTSD大鼠的DRN中5-HT1A水平上升，负反馈抑制5-HT的释放，使5-HT水平下降。5-HT下行投射可以抑制交感节前神经元的活动，抑制伤害性刺激的传导，参与神经系统对于精神行为的抑制过程。5-HT水平的异常使其对精神行为抑制的作用下降，从而PTSD患者处于持续恐惧、易激惹及兴奋好斗的状态[12]。五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）在国际上被认为是治疗PTSD的有效的一线药物。SSRIs类药物如舍曲林和帕罗西汀已被美国FDA批准用于临床治疗PTSD[13]。

促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）主要从下丘脑的正中隆起释放，DRN接收的CRF投射大部分来自下丘脑和杏仁核。啮齿类动物体内和体外的药理学研究均可以证实CRF对DRN的影响。向一侧脑室注射CRF降低了DRN神经元的放电速率，同时改变了CRF投射区域5-HT的释放[14]。CRF受体分为受体CRF1和CRF2，主要分布于海马脑区和中缝背核，在大多数的脑区CRF1受体占主导地位，但在DRN处CRF2受体相对高表达[15]。低剂量CRF时CRF1受体占主导，抑制DRN-5-HT系统活动，相反，高剂量CRF或激动CRF2受体时，DRN-5-HT系统受到激活。两种受体以相互影响相互拮抗的方式动态调节DRN-5-HT系统。当机体受到创伤应激时这种平衡被打破，DRN-5-HT发生异常，从而引发 PTSD。CRF1受体激活有助于启动和巩固创伤性应激导致的焦虑效应。一直以来的研究表明使用CRF1受体阻滞剂或CRF1受体基因缺失时机体的防御性行为减少，并且生理应激反应减弱[16]。在中缝背核中存在细胞内糖皮质素受体（glucocorticoid receptor，GR），GR在依赖中缝背核5-HT1A受体调节5-HT神经元活动的过程中抑制了高水平的皮质醇产生。用皮质醇体外预处理除肾上腺大鼠能显著减少8-OH-DPAT（5-HT1A受体激动剂）对5-HT细胞放电的抑制作用，而GR拮抗剂能够降低皮质醇的这种效果[17]。Wang[18]的试验给予PTSD大鼠5-HT1A受体拮抗剂WAY100635后GR和CRF表达减少，而5-HT1A受体激活使GR和CRF表达上调，并诱导HPA轴功能障碍。

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R3

A

1671-8194（2014）22-0071-02

国家自然科学基金（No.81171282）

*通讯作者：E-mail： hanfang2000@hotmail.com