视神经脊髓炎的抗体时代:论抗体致病与治病

南瑜瑜 周文斌(中南大学湘雅医院神经内科，长沙 410000)

NMO是主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病。该病临床主要特征是病变同时或相继累及患者的脊髓和视神经，病程可呈单向，但多呈缓解复发性，女性多见，一般急性或亚急性起病。有关NMO的病因及确切的发病机制尚未完全阐明，早期该病常被认为是多发硬化的一个变异型，自NMO-IgG(水通道蛋白4抗体)及其作用靶点水通道蛋白(AQP-4)发现以来，该病逐渐从MS独立出来。NMO-IgG是目前NMO的唯一诊断性抗体，以往国外研究证实该抗体对诊断NMO的敏感性和特异性可高达33%～91%(平均63%)和85%～100%(平均 9%)［1］，相比而言国人 NMO-IgG 的敏感性和特异性亦可达74.3%和100%［2］，结合CSF抗体检测，可使敏感性进一步提高到90%以上［3］。该抗体是否影响NMO某些临床特点目前尚存争议，已有日本学者发现抗体阳性患者的颅内病灶及长节段脊髓病灶出现的概率可能更高［1］，但在南方汉族国人患者中并未发现该特点［2］。该抗体对NMO的发病、缓解及诊断无疑至关重要，然其可能并非唯一致病性抗体，在NMO-IgG阴性及少数阳性NMO患者CSF或血浆中，不断有可能的新型致病抗体或治疗性抗体被发现，这些抗体的出现究竟是巧合是疾病的叠加还是对NMO确有致病/治疗意义仍有待进一步研究，本文以NMO-IgG致病机制为主要对象进行综述如下。

1 NMO-IgG引起AQP-4内化并阻断水通道

1.1 AQP-4和OAPs(正交矩阵颗粒) AQP-4在多种细胞均有表达，其具长短两亚型(M1亚型M23亚型)，主要以四聚体形式存在，M23亚型单独可聚合成超分子结构聚合物即OAPs，M1亚型仅在M23分子的参与下形成较小 OAPs［4，5］，Rossi等已成功观察到OAP的结构:富含M23的核心外围环绕M1分子［5，6］。OAPs形态数量均可变，研究发现 AQP-4分子内及分子间的相互作用、M1∶M23的改变及M1水通道蛋白棕榈酰化的状态均可影响OAPs的大小、数量［7，8］。在无外因干扰下的活细胞胞膜 OAP有大小仍有动态改变和缓慢移动［6］，表明OAPs存在时空多变性。

1.2 OAPs易化抗原抗体结合 NMO-IgG仅作用于固有表达其特异性抗原表位的AQP-4和OAPs分子，虽然体外模型中，NMO-IgG与AQP-4各亚型的单结合位点均可有效结合，但在体外细胞系中，高表达M23或OAPs细胞的抗原表位能更有效地被抗体交联［7，9，10］，推测即双价 NMO-IgG 分子以单价形式作用于AQP-4四聚体上的两位点，当四聚体聚集成OAP后可使隐藏位点有效暴露，在空间上易化抗体与抗原的结合［7，9］，虽然两亚型表位的抗体结合力相似，但M23亚型易于组装的特性必然使其具更高的抗体亲和性［9］。

1.3 NMO-IgG内化AQP-4 暴露于NMO-IgG(主要是IgG1亚型)的AQP-4会发生重置和内化，并存在胞内降解［11］。IgG引起的内化在M1更快速，而M23亚型可能通过加强OAPs组装，增大OAP体积抵制内化［11］。转染单克隆HEK293细胞使其表达AQP-4，Rossi等［6］却发现当加入 NMO-IgG 后，M1亚型组的内化速度的确较M23亚型组迅速，但当表达M1/M23时则可通过共同组装成OAP而内化。虽然AQP-4具体内化方式尚有争议，但内化理论已然成为NMO的研究热点之一。神经系统中M1∶M23 mRNAs在视神经和脊髓表达最高［8］，推测M1高表达使 OAPs组装下降、AQP-4内化过多促使NMO高度累及这两部位。

1.4 NMO-IgG阻断水通道 在CNS，AQP4使得AS足突膜结构具备通透水的特化作用。已有研究发现NMO-IgG可降低AS的质膜透水性，延长AS在低渗液中的溶胀时间［12］，这种改变在M1亚型单表达或M1/M23共表达组更为显著［11］，推测NMO-IgG内化AQP-4介导了水通透性的降低，由于M1亚型更易被内化，故质膜透水性降低更显著，溶胀时间更长，M23亚型抵制内化，并组装对水有更强通透作用的OAPs分子［5，13］，故透水性降低不显著。

2 补体依赖的星形胶质细胞毒性反应(CDC)

2.1 CDC致AS坏死 AS减少和髓鞘脱失是NMO损伤区的典型病理改变，AQP-4的免疫反应性丧失和GFAP(神经纤维胶质酸性蛋白)的表达减少作为AS细胞损伤的重要标志，在NMO病灶区检出率高达90%［14］，此外在活动期NMO患者的脊髓病灶区常可检测到活化补体沉积［15，16］。研究发现将离体人脊髓薄层横切片或在体鼠脑暴露于NMO-IgG、人类补体可得到类似上述典型病理改变的NMO样损伤，但当补体缺乏时损伤少见，且GFAP和AQP-4免疫学改变轻微［17，18］，表明补体参与 NMO 发病环节尤其是始动环节，推测NMO-IgG通过交联AS质膜AQP-4激活补体，使后者在质膜形成攻膜复合体，通过CDC途径介导AS细胞的损伤和死亡，目前多组研究已证实该死亡性质系坏死而非凋亡［19，20］。

2.2 补体活化受AQP-4组装的影响 Phuan等［21］发现当模拟CDC反应时，随M1/M23值增高细胞破坏率减低，M23亚型组可更有效激活补体，介导更强的 CDC反应［20］。推测当暴露于 NMO-IgG后，M23亚型不仅能有效聚集成OAPS抑制内化，暴露抗原位点，易化抗原抗体聚集，亦使抗体补体结合位点的暴露更佳，易化了补体抗体的结合，促进补体的活化。

3 抗体依赖的细胞毒性反应(ADCC)

研究发现补体缺乏时亦可在小鼠脑内诱发NMO样损伤，在体外将原代培养的鼠AS、人重组单克隆NMO-IgG以及人NK细胞共同孵育后注入小鼠大脑半球，相比对照组可检测到明显的注射半球AQP-4减少和GFAP的免疫反应性降低，非注射半球侧亦有近血管处GFAP着色降低［22］。这一ADCC效应表明CDC并非单一致病途径，事实上CDC和ADCC反应有区别亦有联系［22］，前者引起的损伤区神经纤维的髓鞘脱失更明显，并大量活化补体沉积，若在前者反应进程中加入NK细胞，可使髓鞘脱失更显著，表明在实验动物体内，ADCC作用和CDC作用可共存，并具协同作用。

4 兴奋性氨基酸毒性和髓鞘脱失

4.1 谷氨酸蓄积 在健康的CNS，AS质膜的Na+依赖性兴奋性氨基酸转运体(EAAT)可将内环境的谷氨酸转入胞内，生成谷氨酰胺，故EAAT可维持内环境谷氨酸稳态［20］。研究发现部分EAAT的表达受AQP4的影响，当转染细胞使其表达AQP4后，可继发EAAT2表达上调;但当添加NMO-IgG阳性血浆后，AS细胞的谷氨酸的摄入量下降达50%，在NMO患者AQP4表达下调的病灶区亦可观测到明确的EAAT2减少［20］，虽然对于表达受抑的谷氨酸受体亚型存在分歧(另有研究发现谷氨酸受体1型表达受抑［23］)，但NMO-IgG损伤AS继发谷氨酸受体功能抑制和胞外谷氨酸的过度蓄积毋庸置疑。

4.2 兴奋性氨基酸毒性 将少突胶质细胞与AS共培养并加入NMO-IgG阳性血浆后发现30%的前者死亡，膜完整性难以维持，尚存者突起减少;将视神经暴露于同样条件，髓鞘MBP的表达亦减少，在缺乏AS或补体时，少突胶质细胞完整性保留［20，23］，推测NMO-IgG通过活化补体介导AS损伤，降低AQP4和EAAT的表达，使谷氨酸蓄积来破坏少突胶质细胞，引起神经纤维脱髓鞘。AS虽不直接损伤少突胶质细胞，但自身损伤后继发的谷氨酸蓄积却在髓鞘脱失中发挥重要作用，AS的这一作用被称作旁观者效应。

5 NMO的其他致病抗体或治病抗体

5.1 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(MOG-Abs)MOG存在于少突胶质细胞最外层，是髓鞘脱失的关键成分，近期大量研究发现MOG-Abs多存在于儿童，似乎是儿童脱髓鞘疾病的标志物［24-26］，然而关于成人的研究打破了其具年龄依赖性的猜想，使MOG-IgG阳性异源疾病谱由ADEM、儿童MS扩大到少数成人MS、ON、LETM及部分NMO-IgG阴性NMO患者［27］。虽未证实MOG-IgG具NMO特异性且在NMO-IgG阳性NMO患者中无MOG抗体检出，但在NMO-IgG阴性患者中阳性率可达14.8%，并均表现为重度ON或LETM［28］。MOG-IgG的具体致病机制尚未明了，但研究证实具有MOG特异性的T细胞和B细胞可协作诱导近似NMO的小鼠模型［29］，高浓度的MOG-IgG可介导类似NMO-IgG的CDC反应，通过触发补体的级联反应，在体外表达有MOG的胞膜上形成攻膜复合体而致病［27］。有文献报道NMO患者血浆中抗MOG27-38 IgG明显高于对照组，且在疾病活动期增高显著，表明该肽段抗体对评判NMO的疾病活动性有一定意义。

5.2 高迁移率族蛋白(HMGB1) HMGB1是一种进化中高度保守的非组蛋白染色体蛋白，属损伤相关分子模式分子(DAMPs)。HMGB1释出胞后，其C末端结构域可与TLR4等模式识别受体(PPRs)结合，促进炎性因子释放［30，31］，并与某些 PPRs 配体结合成复合物，来放大配受体介导的分子学效应［31］。国内外均已发现其与多种自身免疫性疾病相关，在MS的活动性病灶中有HMGB1相关炎细胞及模式识别受体高表达［32］。在国人中与MS相比NMO患者血浆HMGB1水平更高，对诊断NMO具有89.7%敏感性和95%特异性［33］，CSF中HMGB1亦高表达且CSF HMGB1水平与鞘内炎症、AS损伤程度、TNF-α、IFN-γ、IL-17、IL-6 水平呈正相关［30，31，33，34］。这些研究结果预示该蛋白在NMO的发病中可能发挥重要作用，可借以判定NMO疾病活动程度，是潜在鉴别NMO与MS的标志物。

抗HMGB1抗体具有抑炎、抗炎的作用，可减轻脑血管病患者和EAE模型的颅内损伤及BBB破坏程度［35，36］。然遗憾的是尚缺乏抗 HMGB1 抗体对NMO治疗作用的研究。

5.3 CV2/CRMP5-Ab CRMP5是collapsin反应调节蛋白家族成员的一种，属神经元胞浆蛋白，对于神经元生长和修复具重要作用。Jarius等［37］综合论述英国报道的11例类似NMO患者，这些患者脑脊液或血浆中CV2/CRMP5-Ab阳性，但NMO-IgG均阴性，临床表现接近或符合NMO，多数患者经传统激素、免疫抑制、血浆置换治疗后病情有所改善，过半的患者随病程进展检出恶性肿瘤(分别甲状腺、胸腺、前列腺癌、肾细胞癌各1例，肺小细胞癌2例)。虽有报道极少数NMO-IgG阳性NMO患者亦合并有恶性肿瘤［38］，然其发生率远较 CV2/CRMP5-Ab阳性NMO患者的90%肿瘤合并率为低。这些恶性肿瘤患者的癌肿并未直接侵犯视神经和脊髓，推测在肿瘤发生前后这些患者体内组成性的表达CV2/CRMP5-Ab，通过某种免疫反应介导类 NMO的发生，故而引发了抗体介导的副肿瘤性NMO这样一种猜想，即极少数肿瘤患者在肿瘤发现前后出现NMO样疾病可能与CV2/CRMP5-Ab有关，针对不典型的NMO-IgG阴性NMO样疾病，更应检测CV2/CRMP5-Ab，这对提示肿瘤的发生有一定作用，目前国内尚无NMO患者CRMP5-Ab和肿瘤相关性的研究，有待于进一步在国人中验证。

5.4 其他自身免疫性疾病相关抗体 目前已将LETM、复发性视神经炎(ON)、亚洲视神经脊髓型MS以及合并有系统自身免疫性疾病(SS、SLE)具NMO样表现的患者均纳入了NMO疾病谱(NMOSD)［39，40］，现已发现部分 NMO 患者合并其他自身免疫性疾病或血清检测到其他自身免疫性抗体。Kovacs等［41］较早报道了(含其所发现14例)90余例TM合并SLE患者，抗心磷脂抗体(APL)阳性率高达(43%)64%，视神经炎的合并率亦高达48%，回顾病史，这些患者虽未行NMO-IgG相关检测，仍高度疑诊NMO。国外早有APL阳性有或无SLE患者合并LETM或ON的病例报道，部分患者临床表现及血清学检测均支持NMO［42-45］，遗憾的是国内仅SLE相关TM及ON的报道，并统归为狼疮脑病，均未行NMO-IgG相关检测。针对APL合并NMO究竟是两种疾病巧合叠加，抑或后者继发于前者目前尚存争议，APL阳性NMO患者是否需要抗血小板聚集等相关治疗亦有争议，但毋庸置疑的是SLE患者是否合并NMO表现与APL具有明确的相关性，APL可否作为NMO的一个独立影响因素尚不明确，但其可能协同 NMO-IgG加重 NMO病情［45］。此外国内外关于 NMOSD患者检出 SSA、SSB、抗核抗体并不罕见，由于这些抗体缺乏特异性，且不同的自身免疫性疾病因存在共同的发病机制可能存在叠加，尚不考虑这些抗体对NMO的致病作用，非NMOSD的SS/SLE患者相对较少检出NMO-IgG，一旦自身免疫性疾病患者体内检出NMOIgG，仍考虑合并NMOSD的可能性大［46］。

6 小结和展望

NMO疾病的临床表现趋于多样化，发病机理复杂，现有研究表明在NMO-IgG阳性患者中存在着AQP-4的内化、CDC、ADCC、EAAT毒性等多种致病机制共同推动疾病的发展。有关发病机理的研究最终目的均为了治疗疾病，现有的传统治疗手段均通过阻断或延缓NMO-IgG的致病环节来改善NMOIgG阳性患者的预后。此外一些新型的可能的治疗手段已然进入人们的视线:补体调节剂通过抑制补体的活性，极大的减轻CDC效应;实验室分子学水平改变M1/M23亚型的比例可减少OAPs组装，抑制抗原抗体复合物形成和补体活化并阻断下游的级联反应;最近Tradtrantip等采用细菌来源的内切糖苷酶S(EndoS)和链球菌来源的IgG降解酶(IdeS)处理NMO-IgG，分别使其重链去糖基化和裂解，将病理NMO抗体转变为治疗性抗体，以期通过竞争性抑制来拮抗原致病性抗体，并可使ADCC、CDC减轻95%以上［47，48］，这一极具临床实用价值的新型治疗手段的出现无疑成为NMO治疗里程碑上的新突破。但是对于10%～20%甚至更多的NMO-IgG阴性患者及少数阳性患者，传统的治疗手段常无法达到满意疗效，多种可能的致病性抗体及治疗性抗体的发现无疑为这一群体带来福音。广义上讲NMO相关抗体的研究远不止本文所述及，众多细胞因子、补体甚至转录翻译水平调节因子相关抗体未来都可能参与到治疗疾病的抗体队伍中，而且未来在MOG-Abs、抗HMGB1抗体、CRMP5-Ab等领域进行深入研究并开拓新的治疗手段必然成为一种趋势。

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