成人原发免疫性血小板减少症的治疗新进展

赵京京陶 洁

（1 山西医科大学，山西 太原 030001；2 山西医科大学第一医院血液科，山西 太原 030001）

成人原发免疫性血小板减少症的治疗新进展

赵京京1陶 洁2

（1 山西医科大学，山西 太原 030001；2 山西医科大学第一医院血液科，山西 太原 030001）

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种常见的出血性疾病，随着发病机制研究的深入，在原有治疗基础上又有了新的进展。本文从临床试验、专家共识角度对ITP的发病机制、治疗现状及展望综述如下。

原发免疫性血小板减少症；治疗；血小板生成素受体激动剂

ITP是一种免疫介导的血小板减少性疾病，患者出现自身免疫性血小板（PLT）减少，伴或不伴皮肤黏膜出血等临床表现。美国血液病协会强调ITP治疗目的是控制出血而不一味追求PLT数目正常，使用最小治疗剂量维持足够的PLT计数。美国ITP指南建议治疗只应考虑PLT＜30×109/L或＜50×109/L合并出血症状明显者，欧洲专家则将该指标设定为50×109/L。

1 传统治疗新进展

1.1 糖皮质激素

如果宝宝几种感冒症状同时存在，那是分别选择对症的单一成分的感冒药，还是选择复方感冒药呢？哪种效果更好？

作为标准一线治疗其有效性已得到国内外专家一致认可。根据国际共识报告强的松、地塞米松、甲强龙都为ITP患者的一线治疗。但并无研究表明哪种方案具有更好的优越性。目前国内正在进行地塞米松和泼尼松治疗初诊成人ITP患者的多中心前瞻性随机临床研究。国外Mashhadi[1]在随机前瞻性研究中将60例PLT＜20×109/L的ITP患者分为两组，A组30例接受地塞米松40 mg，共4 d，然后口服泼尼松1 mg/（kg·d），B组30例口服泼尼松1 mg/（kg·d），共4周，结果两组患者7 d内完全缓解率为90%和37%，3个月后为80%和23.3%，6个月后为73.3%和16.7%。

1.2 静脉注射免疫球蛋白

2.1 促进血小板生成药物

促血小板生成素（TPO）

1.3 脾切除

控制系统参数整定后为： 主控制器参数ρ=0.8，λ=0.3，副控制器参数为KP=3，前馈增益为2.65，运行系统，并测试设定值阶跃、蒸汽扰动和给水扰动下的控制效果，实验结果如图6～图8所示。

2002年国外学者就已通过Ⅰ/Ⅱ临床试验证实重组人巨核细胞生长分化因子能增加慢性ITP患者的PLT数。一项多中心随机标签开放对照临床研究实验[3]入选了140例难治性ITP患者，随机分为试验组（TPO+达那唑）和对照组（达那唑），两组均口服达那唑0.2 g，Tid，试验组在此基础上注射TPO 1.0 μg/kg，Qd，两组治疗时间均为14 d，试验组总反应率60.3%，显著高于对照组36.5%。目前国内正在进行TPO联合利妥昔单抗的多中心临床对照试验。

2 新型治疗

按5%的接种量将种子液转接于装有100 mL糖蜜培养基的 500 mL三角瓶中，在柜式旋转摇床上30 ℃，250 r/min培养18 h。

随着发病机制的不断阐明为临床用药提供了新的方案，我们的治疗进入了血小板生成素（TPO）模拟时代。ITP患者体内存在内源性TPO水平的相对不足，TPO及TPO受体激动剂可促进体内PLT生成，作为新兴治疗方法因价格昂贵制约了其在国内推广。目前常用的一代产品重组人促血小板生成素由我国自主研发，2005年在国内上市并用于临床。国外新一代促血小板生成剂主要是TPO受体激动剂，其中eltrombopag和romiplostim已获准上市，对慢性难治性成年人ITP治疗效果显著。

用于急重症ITP可迅速提高PLT数，但效应短暂。最近Meyer[2]研究表明免疫球蛋白可刺激PLT生成，但需进一步研究验证。在抗-D免疫球蛋白应用上，国内外专家共识存在差异，国内未提及而欧洲专家将抗其列为紧急情况下的一线治疗。2011年美国血液病协会在以证据为基础的ITP实践指南中建议Rh阳性、脾未切除患者使用抗-D免疫球蛋白作为一线治疗。美国FDA批准50 μg/kg为治疗剂量，但75 μg/kg的剂量可以使PLT更快增加，疗效与IVIgG相同。

1.2方法 对照组采用常规小儿肺炎对症治疗,具体措施为:帮助患儿取合适体位促进痰液快速排出体外,确保患儿呼吸通畅;对患儿采取抗感染治疗,静脉滴注30-40万U/kg/d的青霉素钠与50mg/kg/d的头孢唑啉,同时服用复合维B、维C与小儿止咳颗粒,体温超38.5℃患儿需使用药物退热。研究组在对照组基础上加用盐酸氨溴索(江苏汉晨药业有限公司,国药准字H20066523)与盐酸丙卡特罗(四川大冢制药有限公司,国药准字H20093290)治疗,用法用量:盐酸氨溴索10-30mg/次,根据年龄调整剂量,3次/d;盐酸丙卡特罗12.5-25μg/次,根据年龄调整剂量,2次/d,共治疗1周。

一般在诊断6个月及一线药物治疗无效后才考虑脾切除，其有效率为80%，持续反应率66%，15%的患者术后PLT无反应，30%～50%会复发，且存在近期手术相关死亡及远期感染的风险。应用腹腔镜脾切除可减少术后并发症，2011年Sarpatwa在国际上首次通过腹腔镜路径行射频消融治疗1例难治性ITP，术后8个月PLT呈完全反应。但脾切除术是侵入性不可逆的且影响疗效的因素有些仍不可预知，近年来国外医师很少推荐。

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罗米司亭（romiplostim）2008年由FDA批准在美国上市，对所有慢性ITP患者均可降低出血发生率，减少输血次数，同时减少糖皮质激素、免疫球蛋白等额外的ITP治疗。Kuter[4]在一项长达5年的单臂开放研究中入选了292例患者，罗米司亭平均剂量为5～8 μg/kg，结果可维持PLT中位数在（50～200）×109/L，且95%的患者至少一次达到PLT有反应。在日本一个长达3.5年开放标签扩展研究中入选了44例患者，96%的患者PLT值可增加一倍或≥50×109/L。Khellaf在一项前瞻性对照临床试验中发现，72例ITP患者在超过2年以上的随访时间内有74%的患者PLT数维持在≥50×109/L或2倍的基础值，47例患者（65%）血小板长期反应。

依曲波哌（eltrombopag）2008年在美国上市，适宜对常规治疗无效或脾切除术后ITP患者。Saleh[5]在一项开放标签扩展研究中入选299例患者，结果脾切组和非脾切组患者的PLT≥50×109/L分别为80%和88%。Cheng在一项为期6个月的随机双盲III期临床研究中入选了197例患者，依曲波哌组＞80%的患者实现主要终点PLT计数50至400× 109/L。Garnock经过6个月的临床试验研究显示艾曲波帕可提高PLT计数，降低患者出血发生率，安全性有效性比安慰剂更确切，耐受性更好，依曲波哌作为第一个许可的口服TPO受体激动剂可能是一个比其他治疗更方便的选择药物。

2.2 抗CD20单抗

2011年美国血液病协会推荐CD20单抗用于ITP二线治疗。其标准剂量为375 mg/（m2·w），连续4周，有报道每周100 mg，4周的低剂量治疗也是有效的，但需更长时间达到PLT有反应。目前国内外正在探索CD20单抗的联合治疗方案，Zaja在一项随机临床研究入选101例成年ITP患者，49例患者接受地塞米松40 mg/d，共4 d，52例患者接受地塞米松联合CD20单抗375 mg/m2，结果联用组持续有效率为63%，单用组为36%。目前ITP患者CD20单抗标准剂量仍是未知的，未来的研究方向是确定最佳剂量。

3 结 语

随着ITP发病机制不断阐明，新的干预措施将相继出现，目前尚处于临床评估阶段的药物还有3代TP0类似物、2代TP0激动剂、脾酪氨酸激酶抑制剂等。今后的研究需进一步揭示ITP的病理生理过程，深入了解发病本质。对于激素治疗失败的初诊患者，二线药物选择备受争议，因此—个续贯的糖皮质激素治疗后长期随机试验，可为临床治疗的选择提供确切依据，以期为更多患者带来福音。

[1] Mashhadi MA,Kaykhaei MA,Sepehri Z,et al.Single course of high dose dexamethasone is more effective than conventional prednisolone therapy in thetreatment of primary newly diagnosed immune thrombocytopenia[J].Daru,2012,20(1):7.

[2] Meyer O,Winter O,Salama A.Influence of Intravenous Immunoglobulin Treatment on Thrombopoiesis[J].Transfus Med Hemother,2012,39(3):217-220.

[3] Wang S,Yang R,Zou P,et a1.A multicenter randomized controlled trial of recombinant human thromhopoietin treatmentin patients with primary immune thrombocytopenia[J].Int J Hematol,2012,96(2):222-228.

[4] Kuter DJ,Bussel JB,Newland A,et a1.Long-term treatment with romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenia: safety and efficacy[J].Br J Haematol,2013,161(3):411-23.

[5] Saleh MN,Bussel JB,Cheng G,et al.Safety and efficacy of eltrombopag for treatment of chronic immune thrombocytopenia: results of the long-term,open-label EXTEND study[J]. Blood,2013, 121(3):537-45.

R558.2

A

1671-8194（2014）14-0387-02