替莫唑胺配合伽玛刀治疗多发性肺癌脑转移瘤的疗效

黄敏仪 邓印辉

(广州医科大学附属第二医院放射治疗科，广东 广州 510260)

手术切除被认为是脑转移首选的治疗方式，但是手术治疗的限制较多〔1〕，目前多以配合放疗、化疗联合的综合治疗为主。近十多年来，伽玛刀已成为脑转移瘤的主要治疗方法，尤其对于多发性病变，伽玛刀治疗为首选；但是，伽玛刀治疗也存在一些不足，尤其对于病变个数较多、颅内病变发展太快的病变，急需寻求一种能配合伽玛刀治疗、加强伽玛刀疗效的更有效的方法治疗颅内多发性转移瘤。

1 资料与方法

1.1资料 综合治疗组(伽玛刀+替莫唑胺)16例，男9例，女7例，原发灶均为肺癌，均为多发病灶，病变个数2～5个，共67个病灶，均行伽玛刀治疗并联合替莫唑胺正规疗程。所有患者KPS评分≥70分。对照组(单纯伽玛刀)35例，男19例，女16例，原发灶亦均为肺癌，多发病灶，病变个数总158个。所有患者年龄55～75岁，中位年龄67岁。

1.2治疗设备 采用瑞典医科达公司B型伽玛刀，用头架固定、1.5t MR扫描定位，治疗计划系统为gamma-tPS。

1.3治疗方法及用药方法

1.3.1伽玛刀 固定LEKSELL头架，从颅底到颅顶，以3 mm/层薄层全脑扫描。选择较大准直器，宽松适形包裹，最后将患者安置在伽玛刀治疗床上进行照射。两组病例伽玛刀治疗条件一致，无显著差别，肿瘤中心剂量29～42 Gy,平均(38±5.6)Gy；周边剂量14～18 Gy，平均(16.1±2.8)Gy。

1.3.2替莫唑胺用药方法 伽玛刀治疗1 d后使用替莫唑胺单药化学治疗,严格按照第一疗程药量150 mg·m-2·d-1, 第二疗程开始药量200 mg·m-2·d-1，1次/d，连用5 d为1个疗程，每4 w重复1次，共6个疗程。

1.4疗效评价 伽玛刀治疗结束后每3个月进行颅内病灶影像学评价，按照WHO标准分为：完全缓解(CR)：可见的病变完全消失，至少维持4 w以上；部分缓解(PR)：病变缩小50%以上，至少维持4 w且无复发病灶出现；稳定(SD)：无变化，肿瘤消退不足50%或增大不足25%；进展(PD)：肿瘤增大超过25%或出现新的病灶。

1.5统计学方法 应用SPSS15.0软件行χ2检验。

2 结 果

两组均在伽玛刀治疗结束后9个月复查时取得最高的有效率：综合治疗组CR 18个、PR 38个、SD 9个、PD 2个，有效率(CR+PR)为83.5%(56/67)；对照组CR 30个、PR 67个、SD 45个、PD 16个，有效率为61.39%(97/158)。对照组于伽玛刀后6个月开始观察到有进展病例，12个月时进展率15%(25/158);综合治疗组9个月开始有进展病例，12个月时进展率为5.9%(4/67)。综合治疗组获得更高的有效率，并且进展病例出现的时间明显延后，发生比例明显减少。

伽玛刀治疗前51例患者中45例有不同程度的临床症状和体征(头痛、头晕、呕吐及肢体活动障碍)，其中综合治疗组13例，对照组32例，伽玛刀后症状得到明显改善，其中综合治疗组改善率为92.3%，对照组为90.6%，两组无明显差异。

服用替莫唑胺期间的不良反应均集中在血液学及胃肠道不良反应上，配合胃复安等，防止呕吐，偶见血常规偏低患者，予升白细胞药注射后可逆，继续疗程。

随访12个月期间，对照组病例中9个月统计时生存人数为 33例，12个月统计时31例生存；综合治疗组在12个月统计期内16例无1例死亡。

3 讨 论

具有脑转移的大多数患者生存预后极差，未经治疗的多发脑转移患者的中位生存期仅1个月〔2〕，脑转移瘤比原发脑肿瘤发病率高10倍，肿瘤患者发生脑转移，说明疾病病程已进入晚期，绝大多数患者在短时间内出现脑水肿，继之出现颅内高压症状，严重影响生存期，其中一部分病情发展迅速，常因脑疝死亡〔3〕。目前对于脑转移瘤的治疗多以手术、放疗、化疗联合的综合治疗为主。然而由于转移瘤的部位、系统疾病和其他因素等，50%的单发脑转移瘤患者无法接受外科手术治疗，这些患者和多发脑转移瘤患者只能接受立体定向放疗和全脑放疗。但近年有文献报道，脑转移瘤病人的预后生存期与是否接受全脑放疗的关系不大，因此，为减少治疗并发症，不主张首选全脑放疗。而头部伽玛刀治疗脑转移瘤具有安全性高、并发症少、疗效确切、治疗过程简捷、痛苦性小的特点〔4～6〕。而替莫唑胺是一种小分子、脂溶性的烷化剂-咪唑四嗪类衍生物，具有抗全身及中枢神经系统恶性肿瘤的作用，能较好透过血脑屏障，在中枢神经系统的血药浓度高，口服给药方便、副作用少，并且替莫唑胺的毒性蓄积对骨髓抑制影响较小。有研究表明，不到5%的患者会在治疗过程中出现骨髓抑制，因此在治疗过程中极少有患者需要推迟治疗时间及调整用药剂量〔7〕。

在替莫唑胺治疗各种脑转移瘤的两个Ⅱ期临床研究中，均显示了较好的安全性、耐受性及临床抗癌活性〔7〕。当替莫唑胺与放疗同时应用时，被证明具有增敏作用。

本文通过统计，联合替莫唑胺用药的伽玛刀治疗，能收到较好的近期的局控率，但仍未能最有效地阻止肿瘤进展，未能将近期的局控获益转化为远期的生存获益，推测可能是由于晚期肺癌本身的生物学行为所致，替莫唑胺的潜在获益被全身性疾病的控制失败所抵消。因此，通过对本文病例的分析，我们可以总结出以下几点：①头部伽玛刀与口服替莫唑胺对颅内多发转移瘤的治疗都是可行性很高的措施；②伽玛刀联合替莫唑胺应用，对颅内转移瘤的治疗与预防新发病灶的疗效较确切而且安全性高，可以有效地大幅度提高伽玛刀的有效率，推迟肿瘤进展的发生。③替莫唑胺恶心、呕吐的发生率较高，但大部分患者可耐受，不用药或对症用药后基本可以缓解，且在每疗程结束停药后症状即消失，因此可接受人群较广，KPS评分>70分即可接受治疗。

4 参考文献

1王铁君，怀淑君,等，立体定向放射治疗在脑转移治疗中的作用〔J〕.中国老年学杂志，2010;30，2430-2.

2张清琴，岳军艳,等.老年脑转移瘤患者短程全脑放疗的效果及预后因素〔J〕.中国老年学杂志，2012;32，2388-9.

3罗 斌，刘阿力,等.脑转移瘤的伽玛刀治疗〔J〕.中华神经外科杂志，2008;24，348-51.

4徐伟民，杨立群，潘 力,等.153例脑转移瘤伽玛刀疗效相关因素分析〔J〕.中华神经外科杂志，1998;14：148-50.

5Aoyama H,Shirato H,Tago M,etal.Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial〔J〕.JAMA, 2006;295:2483-91.

6Diluna ML,King JTJr,Knisely JP,etal. Prognostic factors for survival after stereotactic radiosurgery vary with the number of cerebral metastases〔J〕.Cancer, 2007;109:135-45.

7崔向丽，武迎磊，孙 爽,等.替莫唑胺治疗脑转移瘤的研究进展〔J〕.药物与临床，2010;16：49-50.