顺铂增敏同步放化疗治疗中晚期宫颈癌的疗效

刘 倩 刘忠山 赵汝栋 赵康康 王铁君

(吉林大学第二医院放疗科，吉林 长春 130041)

宫颈癌发病率在全球范围女性恶性肿瘤中居第二位，仅次于乳腺癌，占所有女性恶性肿瘤发病的13%〔1〕。其同时也是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，占女性生殖系统恶性肿瘤的一半以上，严重危害女性健康。据世界卫生组织国际癌症研究署(IARC) 估计，2008 年全球每年约530 000 例新发宫颈癌，85%发生在欠发达地区，59%发生在亚洲。中国是宫颈癌高发国家。年轻宫颈癌患者及腺癌比例上升。患者就诊时多数为中晚期，治疗上多选择根治性放疗〔2〕。但临床观察发现单纯放疗的疗效并不理想，而同步放化疗(CCRT)成为中晚期宫颈癌的标准治疗方案。本文从单纯放疗的局限性、顺铂(PDP)增敏的作用机制及CCRT的优点等方面探讨其的必要性。

1 CCRT的概述

宫颈癌的治疗早期以手术治疗为主，中晚期治疗首选放疗。手术和放疗都是局部治疗，并不能阻止肿瘤的转移和扩散〔3〕。单纯放疗临床效果并不理想，这主要是由肿瘤局部未控、复发和淋巴结转移或远处转移引起的，中晚期宫颈癌患者5年生存率仅为50%左右。如为提高疗效单纯增加放疗剂量，局部控制率会增加，但却会加重放射副损伤，增加组织毒性，甚至导致严重并发症。近年来化疗应用于中晚期宫颈癌取得了一定的疗效，而应用大剂量化疗药物，虽可控制肿瘤远处及淋巴结转移等，但毒副反应大且对局部肿瘤的控制缩小好，消灭难。CCRT是近年来宫颈癌治疗的新进展，它并非是简单的放疗和化疗的相互叠加，而是通过小剂量的化疗药物增加肿瘤细胞对放疗的敏感性。

2 CRT的具体方法

与放疗联合应用的化学药物分为两类〔4〕：(1)本身具有抗肿瘤的细胞毒作用；(2)对肿瘤无任何作用，本身无细胞毒作用, 但与放疗合用时能提高射线的杀灭效应。这两类药物和放疗联合应用都会影响放疗对正常组织和肿瘤的效应。DPP是一种广谱抗癌药, 也是联合放化疗中最有效药物之一, 放疗中使用DDP能提高疗效1.2～1.7 倍〔5〕。一项DDP对Hela细胞辐射增敏的体外实验观察应用噻唑盐(MTT)法测定不同干预条件下的细胞抑制率，结果显示放射线与DPP联合应用具有协同效应〔6〕。

3 CCRT的疗效观察

80多年来，局部晚期宫颈癌的规范治疗是放射治疗。然而，过去的十几年中基于几个随机的Ⅲ期临床试验证明以DPP为基础的放化疗，是这种疾病的当前标准。德黑兰的伊玛目霍梅尼放射肿瘤学系医院研究了从2009年9月至2010年9月收治的30名未经治疗的ⅡB期到ⅣA期宫颈侵袭性鳞状细胞癌患者。治疗的5 w每周第1天接受全盆腔照射的同时应用吉西他滨60 mg/m2及DDP 35 mg/m2。治疗结束后第1个月和第3个月，病人需接受一个完整的体格检查和核磁检查来评估治疗效果。患者的中位生存期是(58.1±11.8)(29～78) 年。治疗完成后3个月，完全缓解率和部分缓解率分别为73.3%和26.7%。10%的患者出现3度贫血，3度血小板减少症和3度白细胞减少症的发生率分别为3.3%和10%〔7〕。有研究〔8〕显示，接受泰素和DPP同步放化疗能提高晚期宫颈癌的疗效，且不良反应可以耐受。

而且应用DPP单药同步放化疗的疗效也值得肯定。一项研究回顾性分析日本久留米大学医院2000～2007年51例局部晚期(FIGO分期IB2, 大体积的ⅡA,ⅡB～ⅣA)宫颈癌患者，采用同步放化疗作为首选治疗。同步放化疗组每天使用5 mg/m2DPP，5 d/w。外照射盆腔剂量 45～50.6 Gy，20～30 Gy外照射后采用1次/w单次剂量A点4～5 Gy高剂量率腔内后装治疗。中位随访时间为42个月(范围5～116个月)。总有效率为94.1%。 5年生存率在Ⅰ或Ⅱ期为71.5%，在Ⅲ或ⅣA期为46.2%。随访期间有30例(58.8%) 复发，局部无效率为39%，远期无效率为35.2%，总体无效率为15.7%。血液学毒性是最常见的急性不良反应。3级和4级中性粒细胞减少发生率为37.3%，7例(13.7%)发生晚期肠道反应，发生在治疗结束后6～114个月。其中4例需要接受肠道手术。此研究结论是使用小剂量DPP的CCRT治疗是可耐受的，作为局部晚期宫颈癌的主要治疗显示出良好的初始效应。但是对患者生存率和局控率没有显著的长期效益。晚期肠道毒性的发生还需要长期观察〔9〕。

术前同步放化疗同样有显著的治疗效果。为研究局部晚期宫颈癌患者接受根治手术前CCRT或单独放疗(RT)的效果，西安第四军医大学西京医院的研究者在174例符合国际妇产联盟规定IB2～ⅢB的宫颈癌标准的中国患者中进行一项回顾性研究。结果显示病理类型、肿瘤大小和淋巴结受累情况与局部晚期宫颈癌的临床疗效明显相关。术前接受CCRT与RT相比可达到更好的疗效，主要的预后相关因素有病理类型、肿瘤大小和淋巴结受累情况〔10〕。

4 CCRT的毒副作用

普遍认为结合CCRT的治疗方案增加毒性反应并且降低患者对治疗方案的依从性，因此西安交通医学院第一附属医院的学者设计了一项研究，观察未完成的CCRT对局部晚期宫颈癌的治疗效果。此研究旨在评估局部晚期宫颈癌治疗时未完成的CCRT的疗效和安全性。结果显示完成2个周期的5-氟尿嘧啶和DPP同步化疗加放疗是有效的、安全的、保证更高的局控率，毒性反应可耐受。无病生存率和总生存率两组相似〔11〕。

5 CCRT的作用机制

研究认为DPP与放疗起增敏作用的可能机制如下〔12,13〕：(1)放射线可影响DNA，使DNA 断裂，干扰细胞内生化代谢过程，DPP具有直接破坏DNA 复制的细胞毒作用, 杀灭局部或全身部位可能存在的癌细胞, 从而提高局部控制率和减少远处转移;(2)DPP能抑制肿瘤细胞在放疗后产生的加速再增殖, 可能使一些肿瘤细胞从放疗不敏感的细胞周期进入敏感期;(3)DPP使癌细胞在G/S 期同步化增加了癌组织的放射效应；(4)含铂类化疗药物可影响放射剂量-反应曲线, 抑制亚致死性损伤的修复，具有明显的放疗增敏作用；(5)乏氧细胞的存在是肿瘤细胞放射敏感性下降的重要原因，细胞在有氧条件下照射时放射敏感性约为乏氧时的3 倍〔14〕。肿瘤的乏氧状态是影响放疗效应的重要因素〔15〕。DPP能使乏氧细胞再氧合, 增加对放射线的敏感性。因此，实施CCRT时化疗可降低肿瘤的增殖能力，直接杀伤肿瘤细胞、缩小肿瘤体积、改善肿瘤细胞的乏氧状态，肿瘤细胞同步化于放疗敏感期，增加放射线对乏氧细胞的敏感，起到放疗增敏作用。此外，放化疗作用于细胞周期的不同时期，可相互补充，不延长总体放疗时间及住院时间。

美国肿瘤放射治疗组(RTOG)，(9001)前瞻性随机对照临床研究结果显示，中晚期宫颈癌以DPP为基础的CCRT改善了患者的生存期，使各期相对死亡危险率降低30%～50%〔16〕。影响宫颈癌放疗敏感性的临床病理因素分析得出如下结论：治疗前的血红蛋白(Hb)含量、肿瘤大小以及化疗增敏的次数是判断宫颈癌放疗敏感性独立影响因素〔17〕。Sirak等〔18〕2006年进行了DDP增敏的同步放化疗，其增敏次数的治疗耐受性与生存预后的评价，虽然此项研究样本量较少，但也显示了增敏次数≥3次是有助于局部控制率和生存率的提高。《FIGO/IGCS 妇科恶性肿瘤分期及临床实践指南之三:宫颈癌》中明确指出ⅠB2期以上宫颈癌的标准的治疗方案是盆腔外照射加腔内近距离照射, 同时应用以铂类为基础的化疗，即在盆腔外照射期间同时加用DPP, 40 mg/m2,1次/w〔19〕。

综上所述，对于ⅠB2期、ⅡA(>4cm)期以及包括ⅡB期、Ⅲ期、Ⅳ期的晚期宫颈癌的治疗，国际妇产科联盟/国际妇癌协会会议(FIGO/IGCS)临床实践指南推荐CCRT,美国国立综合癌症网络(NCCN)指南将顺铂作为 CCRT 的一类证据推荐。以铂类为基础的化疗增敏及其次数是影响宫颈癌放疗敏感性的重要因素，多项临床研究结果显示，以DPP为基础的同步放化疗可提高局部控制率达到80.6%，改善中晚期宫颈癌患者的生存期，使各期相对死亡危险率下降30%～50%，毒副作用与单纯放疗相比差异无显著性，经对症治疗均可耐受，未发生不可逆不良反应。因此认为应尽早应用DPP增敏CCRT治疗中晚期宫颈癌，以保证协同效应。但此类临床研究样本量较少，远期疗效需要大样本的前瞻性随机对照试验来进一步证实。DPP作为放疗增敏剂的应用是综合治疗的一部分，但其取得国际公认的低毒有效的增敏剂的地位需要经过21世纪询证医学的评估与验证，仍有大量的工作去完成。

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