晚期胃癌腹腔灌注化疗的研究进展

唐凤娇 姚 程 王轶卓 夏诚诚 王 畅

(吉林大学白求恩第一医院肿瘤中心，吉林 长春 130021)

胃癌的发病率居全世界恶性肿瘤第四位，死亡率居第二位〔1〕。胃癌因早期表现较隐匿，易被忽略，发现时常常已为晚期，已失去手术治疗的机会，故疗效差、生存期短。侵袭及转移是导致治疗失败、病人死亡的主要原因。腹膜是胃癌常见的转移部位，胃癌患者术后腹膜转移发生率高达50%左右〔2〕，自然生存期只有3.1个月〔3〕。发生腹膜转移的患者，往往因大量的腹水、粘连梗阻等情况导致患者生活质量极差，并且常规全身化疗治疗效果差，上述症状难以得到有效控制。腹腔内化疗主要通过增加药物与肿瘤的接触面积，加深化疗药物在肿瘤组织中的浸润深度，提高局部药物浓度，减轻化疗药物对机体的毒性作用等明显的药代动力学特点而具有独特的优势，并已在治疗腹盆腔实体瘤、控制恶性腹水及腹腔转移灶方面取得较好的疗效。腹腔化疗已经成为消化道肿瘤术后预防复发转移的重要手段之一。

1 胃癌腹腔内化疗的理论基础

1.1胃癌腹膜转移机制 胃癌术后腹腔内转移机制主要涉及“种子-土壤”学说〔4〕以及Sugarbaker等〔5〕提出的“细胞诱陷假说”，它们阐述了胃癌腹膜转移的形成，在理论上解释了应用灌注化疗的可行性。其主要涉及以下几点：①浸润浆膜的胃癌细胞尤其是未分化胃癌细胞，相互黏附能力减弱，浸润出浆膜层直接脱落入腹腔；②手术过程中切缘黏膜处肿瘤细胞脱落、淋巴管损伤和癌周静脉外渗等使癌细胞进入腹腔，这些脱落于腹腔的癌细胞形成复发的“种子”。③手术解剖等机械性损伤使腹膜间皮下结缔组织暴露，形成癌细胞种植的“土壤”。④创伤后炎性渗出的纤维素在切除部位及受损腹膜表面形成一种基质，捕获游离的肿瘤细胞，使之逃避宿主防御机制。

1.2腹腔内化疗的由来和发展 腹腔内化疗起始于20世纪50年代，1955年Weiberger等提出将氮芥注入腹腔治疗癌性腹水，以后这种治疗也应用于腹腔内实体肿瘤，但因与治疗有关的局部毒性(主要是腹痛)多见，且肿瘤体积缩小又有限，因此这项治疗未能广泛开展。1970年美国国立癌症研究提出腹腔化疗，用小容量化疗液腹腔注射控制卵性腹水开始应用于卵巢癌的治疗。而胃癌腹膜转移最早应用于1971年，主要针对容易发生癌细胞腹膜播散的T3、T4期胃癌患者。直到1980年Speryer在大肠癌患者体内研究了大剂量大容积抗癌药腹腔内化疗药代动力学数学模型，才为腹腔内化疗奠定了理论基础。1988年Fujimoto发现热疗能增加抗癌药疗效，首次利用手术加腹腔持续热灌注技术治疗胃肠道恶性肿瘤，丰富了腹腔内化疗的理论和内容，使这一治疗得到了广泛的重视。

1.3腹腔内化疗的药代动力学特点 腹腔化疗是一种高选择的区域化疗，对于治疗癌性腹水，尤其是体能状态相当差、难以耐受强化疗的患者，它与全身化疗相比具有明显的优势〔6〕：①腹腔内给药可使药物与腹腔脏器及腹膜直接接触，可以直接提高局部的药物浓度，增加抗肿瘤药物对腹腔游离癌细胞和术后残余微小病灶的杀伤作用；②腹腔化疗，大部分药物都经门静脉吸收进入肝脏，因而能够作用于门脉系统中的癌细胞和肝实质的微小转移灶，而仅有少量的药物进入体循环，产生最大限度的药物剂量耐受性，改善治疗效果；③腹腔化疗药物难以通过腹膜-血浆屏障，使得腹腔内可以使用大剂量的化疗药物，提高局部药物浓度，提高疗效，而血浆药物浓度不高，有效降低全身毒副反应。基于以上理论基础，腹腔化疗成为胃肠道恶性肿瘤腹膜转移及肝脏转移的有效治疗手段之一。

2 腹腔化疗药物特点

成为一种有效的腹腔化疗药物应具备以下几个特点〔7〕：①药物必须能通过自身或其代谢产物有效杀死肿瘤细胞；②低的腹腔通透性及小的腹膜刺激性；③较强的穿透肿瘤组织的能力；④能很快从血浆中清除；⑤水溶性强、分子质量高的药物。由于其透过腹膜的弥漫速度较慢，清除缓慢，故作用时间持久，有较好的抗肿瘤效果。

3 腹腔化疗的有效性

腹腔化疗应用于临床以来，各国学者对此进行了大量的基础和临床研究。Shi〔8〕对360例T2-4bN0-3M0的可切除的胃癌患者进行研究，术后随机分为单纯全身化疗组和全身化疗联合腹腔灌注化疗组，随访49.9个月，两组的5年总体生存率(OS)分别为42.9%和60.4%,中位无进展生存期(PFS)分别为46.2个月和60.5个月，结果显示联合腹腔灌注化疗组5年OS和PFS均明显优于单纯全身化疗组，并且腹膜、腹腔淋巴结、肝脏等转移率亦明显降低。Ishigami 等〔9〕进行的Ⅱ期临床研究表明，静脉及腹腔联合应用紫杉醇(PTX)、S-1治疗伴腹膜转移的胃癌患者，取得了良好的疗效，1年OS率达98%，总反应率达56%，并且毒副反应轻，患者耐受性好。腹腔化疗能改善静脉化疗无法达到的腹腔内游离癌细胞阳性和镜下浆膜转移患者的抗肿瘤效果。同时，对于腹膜和肝脏已经发生转移的消化道肿瘤患者，在积极的施行去肿瘤负荷手术后应用腹腔化疗治疗，可以改善病人的预后〔10〕。

4 晚期胃癌伴腹膜转移腹腔灌注常用的化疗药物

针对晚期胃癌腹膜转移常用化疗药物要满足两个主要特点：首先，必须是针对胃癌有效的化疗药物；其次，要符合作为腹腔化疗药物的特点。目前临床上常用的药物有羟基喜树碱(HCPT)、丝裂霉素(MMC)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、铂类、紫杉类等。

4.1HCPT HCPT是从植物喜树提取出来的抗菌谱广的生物碱，是细胞周期特异性药物，主要是通过抑制拓扑异构酶干扰肿瘤细胞DNA复制并引起DNA单链断裂破坏其功能，与其他常用抗癌药物无交叉耐药现象。郝仲芳等〔11〕研究卡陪他滨联合腹腔灌注HCPT治疗晚期30例显示总体有效率36.7%，肿瘤控制率70%，中位缓解时间持续8.3个月，中位生存期9.5个月，1年生存率23.3%。

4.2MMC MMC的抗肿瘤机制主要是烷化作用，可通过弥散作用和毛细血管吸收两种途径作用于肿瘤细胞。付方现等〔12〕将104例恶性腹腔积液病人分为两组，治疗组58例，MMC+顺铂(DDP)+白细胞介素2(IL-2)腹腔灌注，完全缓解(CR)28例，部分缓解(PR)25例，CR+PR 915%,对照组46例，DDP单药腹腔灌注，CR 15例，PR 12例，CR+PR 60%。

4.35-Fu 5-Fu是治疗消化道恶性肿瘤不可或缺化疗药物之一，为细胞周期特异性药物，能阻碍核酸代谢，干扰DNA合成，为时间依赖性药物，主要作用于S期，对组织间隙及细胞膜穿透性好，易穿透肿瘤表面组织。卿三华等〔13〕大剂量大容积5-Fu腹腔灌注后，腹腔浓度显著高于周围静脉血浓度，其峰浓度和平均浓度分别是周围静脉血的149倍和84倍。张红霞等〔14〕采用多西紫杉醇(DOC)联合5-Fu腹腔灌注治疗晚期胃癌36例，完全缓解2例，部分缓解15例，总体有效率为47.2%，疾病控制率达80.6%，中位进展时间为6.7个月，1年生存率为52.4%。

4.4铂类药物

4.4.1DDP DDP为第一代铂类，仍是目前公认的胃肠道肿瘤腹腔化疗的金牌药物，抗癌活性强，抗癌谱广，其作用机制主要为注入腔内化疗药物透过细胞间孔向肿瘤组织渗透，对肿瘤细胞产生细胞不良反应，同时腔内的药物在吸入体循环后可再次到达肿瘤组织，从而对肿瘤产生杀伤作用〔15〕。耳、肾、神经毒性及胃肠道不良反应显著。DDP腔内给药浓度为静脉给药的2.5～8倍〔16〕，抗癌活性高，有效率为50%～60%〔17〕。Yonemura等〔18〕发现对于晚期伴有腹膜转移的胃癌患者，应用PDD/MMC腹腔灌注联合化疗与单纯化疗的患者相比提高了PFS及OS。文献报道，DDP单药治疗恶性胸腹腔积液有效率在25%～40%〔19〕。

4.4.2卡铂(carboplatin，CBP) CBP为第二代金属铂类络合物，为细胞周期非特异性药物，抗癌活性较强。主要作用机制与PDD相同，但胃肠道反应明显低于DDP，CBP在体内代谢量极少，不经肾小管分泌，这可能是其肾毒性低于DDP的原因，但其血液学毒性较常出现，与DDP有交叉耐药。有文献报道〔20〕，CBP腹腔给药，腹腔积液最高浓度和平均浓度分别为股静脉浓度的139和64倍，门静脉浓度分别为股静脉的13.3和6.5倍。Miyagi等〔21〕实验发现用腹腔灌注和静脉注射两种不同的方式给予CBP，24 h时腹腔给药的腹水中药物时间曲线下面积(AUC)比静脉给药的AUC高17倍。赵波涛等〔22〕应用CBP腹腔灌注联合口服卡培他滨治疗胃癌伴有腹膜转移的病人在腹水控制方面获得了很好的疗效，总体有效率56.7%，中位生存期12.2个月，1年生存率51.1%。

4.4.3奥沙利铂(OXA) OXA是第三代铂类，属于广谱的细胞周期非特异性药物，抗瘤活性强。其作用机制主要以DNA为作用靶点，通过产生烷化结合物而作用于DNA，形成链内和链间交联，从而中断DNA合成，最终产生细胞毒和抗肿瘤活性〔23〕。与DDP无交叉耐药，且试验发现在DDP耐药的肿瘤治疗中其仍然有效，与DDP相比与DNA的结合速度快而牢固，抑制DNA的作用更强，同时肾毒性、心脏毒性、消化道副反应明显减轻，无须水化，可有神经毒性、腹膜刺激症状等副作用。OXA注入腹腔，除可直接杀伤腹膜及积液中的肿瘤细胞外，还可使脏壁层腹膜粘连，并减少或减轻静脉化疗的严重不良反应，从而有利于控制恶性腹腔积液的快速发展〔24〕。研究显示〔25〕，OXA腹腔用药时，其腹腔液的AUC是血浆的15倍，腹腔的药物峰值浓度是血浆的25倍，并且全身不良反应如周围神经毒性的发生率较低。Glehen等〔26〕研究证实对于转移性结直肠癌伴有腹膜转移的病人应用OXA腹腔灌注化疗可以提高腹水控制率，改善患者生活质量。

4.4.4洛铂(LBP) LBP是第三代铂类，稳定性好，抗瘤谱广，抗瘤活性强，其抗肿瘤机制与其他铂类相似，源于形成DNA的链内和/或链间交联，阻碍其复制和转录的过程，从而干扰肿瘤细胞周期运行，达到抑制肿瘤的目的。国外研究证明，LBP的抗癌活性与DDP和CBP相似，但治疗指数等于或高于DDP和CBP，且对部分DDP和CBP耐药的肿瘤依然有效〔27〕。 Harstrick等〔28〕进行体外LBP与DDP对胃癌细胞株细胞毒性实验表明，在相同药物浓度(0.1 mm/L)情况下，LBP有着更强抗肿瘤生物学活性，此外LBP对某些DDP耐药性胃癌细胞株亦有明显抑制作用。国内开展的多中心Ⅱ期临床研究结果显示，LBP单药对晚期胃癌患者临床肿瘤控制率可达75%〔29〕。LBP具有分子量大，水溶性强，胃癌敏感度高的特点，因此具有成为胃癌相关腹腔化疗用药的优秀潜质。

4.5紫衫类药物 目前，临床上可用的紫杉烷类植物药有PTX和DOC，主要作用通过与微管形成稳定聚合物干扰细胞分裂，从而达到抗肿瘤的效果，是治疗卵巢癌、胃癌、非小细胞肺癌以及乳腺癌等的有效药物。研究表明〔30〕，紫杉烷类药物更适合用于腹腔灌注化疗，其原因为：①PTX和DOC均为高分子量、非水溶性化合物(PTX分子量853.9、DOC分子量861.9)，不易被血管吸收，在腹腔内滞留的时间较长；②二者对癌细胞的杀伤作用与药物浓度呈正相关，腹腔灌注的药物浓度峰值比静脉给药高500～1 000倍；③无静脉给药的肝脏首过效应〔30〕。上述作用机制为紫杉烷类药物腹腔化疗的应用提供了理论基础。虽然其药物特性(非水溶性大分子)更适合用于间歇充气疗法(IPC)，但由于其为强发泡性植物药，以致国内临床应用少之甚少。

4.5.1PTX PTX是一种复杂的二萜类化合物，是从短叶紫杉树皮中提取的活性成分。有动物实验研究证明了经静脉和经腹腔给予PTX后的血药浓度和组织分布情况。与静脉给药相比，腹腔给药后血清PTX浓度上升和下降均较缓，能够更长时间的维持较高水平；给药6～24 h，腹腔组中腹腔内腹膜后、肠系膜淋巴结、肝、脾、胃、心等组织的血清浓度均高于静脉组〔31〕。多项I期临床研究也证实腹腔给药后，腹腔积液药物浓度为静脉浓度的1 000倍，并且血清浓度也能够达到具有细胞毒效应的有效浓度〔32〕。PTX的有效浓度在腹腔比血清能够维持更长时间(72/48 h)〔33〕。最近的日本的一项Ⅱ期临床试验〔9〕，应用PTX腹腔和静脉双途径用药联合S-1治疗腹腔转移的进展期胃癌取得了较理想的效果，1年生存率为78%，RR为56%，毒副反应可以耐受。黄万中等〔34〕从2006年始应用PTX腹腔灌注联合LV/5-Fu/OXA静脉给药治疗晚期胃癌，取得了较好疗效，RR为61.9%，中位TTP为8.2个月，1年生存率为81%。此研究结果略好于Ishigami等〔33〕的研究结果。

4.5.2DOC DOC是半合成的紫杉类药物，被认为是治疗胃癌最有希望的药物之一，DOC在细胞内浓度比PTX高3倍，并在细胞内滞留时间长，这是DOC在体外实验中比PTX抗肿瘤活性大的重要原因。体液潴留和脱发是DOC常见的不良反应。在血液学毒性方面，有研究表明，PTX静脉用药时严重的中性粒细胞减少(<500个/mm3)发生率为47%，DOC严重的中性粒细胞减少发生率较PTX更常见。Marchettini等〔35〕研究发现，腹腔给予DOC 90 min后腹水中药物浓度是静脉给药时的2 500倍，腹水中药物AUC是血浆AUC的976倍，腹腔给药后腹壁、胃、结肠组织中的药物浓度也明显高于静脉给药时的浓度。Tinke等〔36〕研究显示，DOC治疗复发的肿瘤患者疗效好。腹腔化疗后胃体积明显缩小(P<0.01),中位生存期(14.0±1.4)个月，对癌性腹水近期有效率59%〔37〕,证实了DOC腹腔化疗治疗胃癌疗效好。黄万中等〔38〕研究结果显示，在诱导肿瘤缓解方面，有效率达58.1%;在远期疗效方面，中位达进展时间(mTTP)7.5个月，1年生存率为67.4%。

5 小 结

胃癌的治疗是目前癌症治疗中的一个难题，因起病隐匿，确诊时常常已达局部晚期，侵犯腹膜或远处转移而无法手术根治，全身化疗效果不佳。腹膜转移是晚期胃癌的特征之一，也是影响患者生存期和生存质量的主要因素之一，因此对有腹膜转移的胃癌患者的治疗越来越积极，腹腔灌注治疗越来越受重视，不仅仅为了姑息性缓解腹腔积液症状，部分患者还有可能获得手术机会，这些患者的生存期获得明显延长。用于腹腔灌注的化疗药物，目前，国内外并无统一的用药标准。 5-Fu和DDP是水溶性的小分子化合物，腹腔灌注后很快被血管吸收，达不到在局部滞留的作用，因而妨碍了疗效的进一步提高。PTX因其分子量大和亲脂性的特点脱颖而出，在前期临床研究已经证实其用于腹腔灌注的优势及安全性。第三代铂类LBP具有分子量大，水溶性强，胃癌敏感度高的特点，因此具有成为胃癌相关腹腔化疗用药的优秀潜质。

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