胆固醇酯转移蛋白抑制剂治疗冠心病的研究进展

王赟赟 李 彤 刘迎午

(天津市第三中心医院心脏中心，天津 300170)

流行病学和临床试验〔1〕已证实，血脂障碍是诱发冠心病的最重要危险因素，而血脂障碍中最关键的是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。目前，降低LDL-C仍然是减少心血管疾病危害的主要治疗手段。但近年来研究〔2〕发现，尽管大多数患者接受当前心血管病的标准治疗，包括使LDL-C达标，加强控制血压和血糖等，但仍剩留大血管事件高风险。HDL-C是大血管剩留风险重要原因之一，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂是一类新型调脂药，不仅可以显著升高HDL-C及载脂蛋白A(Apo-A)的水平，而且可以明显降低LDL-C水平。它在调节血脂、降低冠心病的危险性方面发挥着重要作用，目前已经成为治疗冠心病的一个潜在的靶点。本文就其在冠心病治疗领域的研究进展做一综述。

1 CETP及其抑制剂概念

CETP是一种血浆糖蛋白，在被称为胆固醇酯逆向转运过程中，可以从HDL-C上把胆固醇酯转移到其他脂蛋白上。抑制这个蛋白可以升高HDL-C的水平，因此一直是抗动脉粥样硬化药物的开发靶点。研究发现人遗传性缺失CETP造成HDL-C水平显著升高，LDL-C水平中等程度下降，这个发现引发了CETP抑制剂药物的研发〔3〕。CETP抑制剂可以和他汀类药物联合，既升高HDL-C又降低LDL-C，从而使血脂得到双向调节〔4〕。

目前抑制CETP主要有两种途径：一是通过注射疫苗，使机体产生相应的自身抗体；通过疫苗注射产生抗体抑制CETP的有效性先是在高脂兔身上得到了验证，它能够升高HDL，减少主动脉粥样硬化斑块。接着这种方法又被试用于人体。二是通过服用CETP抑制剂，达到抑制CETP的目的。

日本的研究人员〔5〕首先开展了CETP 抑制剂的研究，随后罗氏、辉瑞和默克等大型制药公司也相继进入该研究领域。目前已经报道了大量不同结构类型的有机小分子CETP抑制剂，有些已经进入临床研究的高级阶段，生物技术来源的CETP抑制剂，如疫苗和单克隆抗体，也在进行临床研究和开发。

2 CETP抑制剂的基础及临床研究

2.1JTT-705 JTT-705(dalcetrapib，罗氏/日本烟草公司) 是CETP的不可逆抑制剂，它通过与CETP蛋白分子中的半胱氨酸残基形成二硫键发挥抑制作用。在Ⅰ期试验中，与对照组相比，连续14 d每天服用600 mg或900 mg JTT-705的受试者，其HDL-C升高40%～45%，LDL-C降低15%～20%〔6〕，且耐受性良好，未见严重的毒副作用。另一项研究将JTT-705与普伐他汀联合应用，4 w后CETP活性可降低30%，HDL-C升高28%，LDL-C降低5%，这表明联合用药也具有良好的安全性及耐受性〔7〕。

在Ⅱ期临床研究中，198 例具有中等程度高脂血症的患者分别接受3种剂量JTT-705 治疗4 w，高剂量组导致HDL-C升高37%，并使LDL-C降低7%〔8〕。JTT-705的大型Ⅲ期临床研究(dal-OUTCOME研究)于2008年4月启动〔9〕，预计于2013年公布其15 600例患者的心血管终点结果，这将对JTT-705做出最终裁决。 然而2012年5月罗氏宣布，放弃了JTT-705的开发。因对dal-OUTCOMES的重要Ⅲ期试验进行了中期评估，发现JTT-705在提高HDL-C方面缺乏疗效。dal-OUTCOMES试验及所有相关研究项目提前终止。

2.2Toretrapib Torcetrapib是比JTT-705更有效的CETP抑制剂。尽管CETP抑制剂Torcetrapib能有效地促进HDL-C增加，但是在一项大的临床试验中却失败了。在临床试验评估其对动脉粥样硬化患者脂类的影响中，因增加心血管事件而导致过高死亡率，最终退出后续研发〔4〕。

2006年12月辉瑞公司向FDA报告Torcetrapiol临床Ⅲ期研究(ILLUMINATE)试验时称，这项有15 000例冠心病高风险病人参加的试验刚开展一年多就被迫停止，因为较之单纯阿托伐他汀治疗，病人在接受Torcetrapib+阿托伐他汀联合治疗后死亡、心肌梗死、心绞痛、血管再生、心力衰竭增加〔10〕。ILLUSTRATE试验显示，接受Torcetrapib治疗后病人的主终点(粥样斑块体积百分比的变化)并无改善，但是对次终点的分析提示它可能有一定益处。较单纯阿托伐他汀组，Torcetrapib+阿托伐他汀组粥样斑块总体积明显改善，大量病变冠状动脉节段的斑块体积也呈现改善趋势，病人LDL-C水平降低20%，而HDL-C水平则升高61%。联合治疗组未能达到预期的实质性改善，其可能原因在于：①Torcetrapib的关闭靶标毒性效应，对斑块体积有不良作用；②CETP抑制产生的HDL颗粒功能障碍〔10〕。在ILLUSTRATE试验中，Torcetrapib使平均收缩压增加4.6 mmHg，比其在Ⅱ期临床试验中增加得多。Torcetrapib增高血压的效应极可能不是药物本身的机制，因为在CETP遗传缺陷的病人体内并无此效应。尽管对Torcetrapib的临床和冠状成像研究未能取得令人满意的结果，却发现了该药的部分由非机制相关的原因引起的毒副作用。无证据表明CETP抑制将导致动脉粥样硬化斑块的恶化，甚至在第2次测量斑块体积时有所改善，这一发现为今后此类药物的研发带来一线曙光。

2.3Anacetrapib Anacetrapib是由美国默克公司研发的口服小分子噁唑烷酮类，它是选择性的CETP抑制剂。以健康志愿者和高血脂患者为对象的临床研究表明，Anacetrapib 能安全、有效地调节冠心病及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受〔11，12〕。Anacetrapib不仅可以显著升高HDL-C及Apo-A的水平，而且可以明显降低LDL-C水平。鉴于本品与Torcetrapib具有相同的作用机制，研究者担心Anacetrapib也会存在Torcetrapib样的不良反应。但结果表明，经过Torcetrapib给药的实验动物，体内的醛固酮水平增高，这种激素可以提高血压，但Anacetrapib并未出现这个现象，Torcetrapib的不良反应与CETP 抑制剂无关〔13，14〕。

目前Anacetrapib已进入Ⅲ期临床研究〔15〕。一项为期18个月、国际多中心、双盲、安慰剂对照的随机Ⅲ期临床试验(DEFINE试验)，纳入1 623 例冠心病或冠心病高危患者。受试者每天服用 Anacetrapib 100 mg+他汀类药物。24 w后，受试者血液中LDL-C水平从81 mg/dl 降至45 mg/dl(40%，P<0.001)，安慰剂组从82 mg/dl 降至77 mg/dl；HDL-C 水平从41 mg/dl 升至101 mg/dl(138%，P<0.001)，安慰剂组从40 mg/dl升至46 mg/dl。在主要安全性指标上，治疗组和安慰剂组无显著差异。本品未出现像Torcetrapib 样的血液化学和血压的不良反应〔16〕。与Torcetrapib 相比，Anacetrapib 不会改变血压、电解质水平、血清醛固酮水平，也不会增加心血管事件的发生〔17〕。

2.4Evacetrapib Evacetrapib是由美国礼来公司研发的CETP抑制剂。EvacetrapibⅡ期随机试验表明，该药单用或与他汀类联用均具有明显降脂效果，且未见主要安全性问题。该研究共纳入398例高LDL-C或低HDL-C患者随机接受安慰剂、Evacetrapib单药治疗、他汀类治疗或他汀类联合Evacetrapib 治疗12 w。结果显示，Evacetrapib单药治疗升高HDL-C和降低LDL-C水平作用均呈剂量依赖性，Evacetrapib合并辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治疗LDL-C水平分别降低46%、48%和52%，HDL-C水平分别升高87%、80%和 94%，均呈非常显著性差异。合并他汀类治疗后，LDL-C水平进一步降低32%～42%。亚组分析表明，Evacetrapib单药治疗HDL-C升高最大受益者为基线HDL-C水平较低和甘油三酯较高的年轻患者；LDL-C降低最大受益者为基线HDL-C水平较低的年轻患者。安全性方面，Evacetrapib单药治疗组与联用他汀类组相比，在收缩压或舒张压及肾脏、肌肉或肝脏毒性相关生化指标方面均未见不良事件或严重不良事件显著增加〔18〕。此外，也未见此前同类新药Torcetrapib对醛固酮或皮质醇水平的不良影响。而且，Evacetrapib 500 mg与Anacetrapib 100 mg在提高HDL-C和降低 LDL-C方面效果相似，但前者降低甘油三酯作用更优。

鉴于此前Torcetrapib出现安全性问题，而此次试验没有发现主要安全性问题征兆，对CETP抑制剂研发是一种极大的鼓舞，但尚有待临床预后试验确认该类药物是否能降低心血管风险〔19〕。

鉴于CETP结构复杂，研究的关键问题是确定CETP抑制剂与心血管风险降低之间是否呈线性关系，尽管推测更有可能呈曲线关系。而Nilcholls等〔20〕研究显示Evacetrapib每日剂量为30、100和 500 mg时，CETP抑制作用分别达到50%、70%和 90%。除确定最佳剂量外，研究者还确定了最佳受益患者。虽然正在进行的EvacetrapibⅡ期临床试验(REVEAL)试验〔20〕也将提供一些线索，但REVEAL试验排除了LDL水平>100 mg/dl的患者，因而仍难确定LDL升高患者是否是大剂量他汀类治疗的最大受益者。目前的结果对评价Evacetrapib疗效和安全性的Ⅲ期临床实验建立了基础。

综上，关于CETP抑制剂联合常用的他汀类药物的疗效和安全性还缺乏大规模试验研究。不同类型的CETP抑制剂对于HDL-C的各亚型的作用可能不同，故临床预后不同。CETP抑制剂在治疗冠心病的抗炎、抗栓方面的作用及其对HDL-C各亚型的作用有待深入研究。

3 参考文献

1魏子秀，张 梅.冠状动脉粥样硬化性心脏病高危患者的强化降脂与瑞舒伐他汀〔J〕.心血管病学进展，2011；32(2)：224-7.

2Barter P,Gotto AM,LaRosa JC,etal.HDL cholesterol,very low levels of LDL cholesterol,and cardiovascular events〔J〕.N Engl J Med,2007;357(13):1301-10.

3Brown ML，Inazu A，He Sler CB，etal.Molecular basis of lipid transfer protein deficiency in a family with in creased high density lipoproteins〔J〕.Nature，1989;342(6248)：448-51.

4Goldenberg I，Boyko V，Tennenbaum A.Long-term benefit of high-density lipoprotein cholesterol-raising therapy with bezafibrate〔J〕.Arch Intern Med，2009；169：508-14.

5Koizumi J,Mabuchi H,Yoshimura A,etal.Deficiency of serum cholestery l-ester transfer activity in patients with familial hyperalphali-poproteinaemia〔J〕.Atherosclerosis,1985;58:175-86.

6Okamoto H，Yonemori F，Wakitan IK，etal.A cholesterol ester transfer protein inhibitor attenuates atheroscleros is in rabbits〔J〕.Nature，2000;406(6792)：203-7.

7Ku Ivenhoven JA，de Grooth GJ，Kawamura H，etal. Effectiveness of inhibit ion of cholesteryl ester transfer protein by JTT-705 in combination with pravastatin in type Ⅱ dyslip idemia〔J〕. Am J Cardiol，2005;95(9)：1085-8.

8Ronald WC.Raising high-density lipoprotein with cholesteryl ester transfer protein inhibitors〔J〕.Curr Opin Pharmacol，2006;6(2)：162-8.

9Rennings AT，Stalenhoef A.JTT-705 is there still furture for a CETP inhibitor after torcetrapib〔J〕.Expert Opin Lnv Drug，2008;17(10)：1589-97.

10Barter P.Lessons learned from the investigation of lipid level management to understand its impact in atherosclerotic events(ILLUMINATE) trial〔J〕.Am J Cardiol,2009；104(10 Suppl)：10-5E.

11Sucking K.The continuing complex ities of high-density lipoprotein metabolism in drug discovery and development〔J〕.Expert Opin Ther Tar，2007;11(9)：1133-6.

12Bloomfield D，Carlson GL，Sapre A，etal.Efficacy and safety of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib as monotherapy and coadministered with atorvastatin in dyslipidemic patients 〔J〕.Am Heart J，2009;157(2)：352-60.

13Stroes ES，Nierman MC，Meulenberg JJ，etal.Intramuscular administration of AAV1-lipoprotein lipase S447X lowers triglycerides in lipoprotein lipase-deficient patients 〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2008;28(12)：2303-4.

14Stein EA，Roth EM，Rhyne JM，etal.Safety and tolerability of dalcetrapib(RO4607381/JTT-705)：results from a 48-week trial 〔J〕.Eur Heart J，2010;31(4)：480-8.

15Krishna R，Anderson MS，Bergman AJ，etal.Effect of the cholesteryl ester transfer protein inhibitor，anacetrapib，on lipoproteins in patients with dyslipidaemia and on 24-h ambulatory blood pressure in healthy individuals：two double-blind，randomised placebo-controlled phase Ⅰ studies 〔J〕.Lancet，2007;370(9603)：1907-14.

16Cannon CP，Shah S，Dansky HM，etal.Safety of Anacetrapib in patients with or at high risk for coronaryheart disease 〔J〕.N Engl J Med，2010;363：2406-15.

17Barter PJ，Caulfield M，Eriksson M，etal.Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events 〔J〕.N Engl J Med，2007;357：2109-22.

18Steen DL，Cannon CP.Effects of evacetrapid administered as monotherapy or in combination with statins〔J〕.Rev Cardiovasc Med，2012;13(1)：e48-51.

19Nicholls SJ.Evacetrapid 〔J〕.Curr Cardiol Rep，2012;14(3)：245-50.

20Nilcholls SJ,Brewer HB,Kastelein JP,etal.Effects of the CETP inhibitor evacetrapib administered as monotherapy or in combination with statins on HDL and LDL cholesterol. A randomized controlled trial〔J〕.JAMA,2011;306(19):2009-109.